一种丹酚酸A滴丸剂及其制备药物用途制造技术

本发明专利技术涉及一种丹酚酸A滴丸剂用于制备预防和治疗缺血性心脏病药物的用途，所述丹酚酸A滴丸剂包括含丹酚酸A组合物、基质，其中所述滴丸剂的各成份按下列重量配比制成：含丹酚酸A组合物5％～60％，基质95％～40％；其中所述含丹酚酸A组合物中丹酚酸A含量大于93％，小于100％，还包括4个其他成分：紫草酸0.1％～2％，迷迭香酸0.1％～2％，丹酚酸B0.1％～2％，丹酚酸C0.1％～2％，其中所述基质为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、明胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡和氢化植物油中的任意一种或几种。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种丹酚酸A滴丸剂及其制备药物用途。
技术介绍
缺血性心脏病(IHD)是由于冠状动脉循环改变引起冠状动脉血流和心肌需求之间不平衡而导致的心肌损害，最常见的原因是冠状动脉粥样硬化、冠状动脉血栓及冠状动脉痉挛，约占缺血性心脏病的90%左右。其共同点是由于心肌供血不足所致氧的供需矛盾而造成心肌缺血、缺氧，心肌能量代谢不正常，不能支持心脏正常工作，从而发生一系列病理生理改变及症状，引起心绞痛发作，甚至发生心肌梗塞而危及生命。根据冠状动脉病变的部位、范围及病变严重程度、心肌缺血程度，临床分五类:无症状型心肌缺血、心绞痛型、心肌梗死型、缺血性心肌病型、猝死型。以心绞痛、心肌梗死、心源性猝死较为常见。而这些因冠脉病理改变引起的心脏病统称为冠状动脉性心脏病简称冠心病。因此一般情况下所说的缺血性心脏病主要指冠心病、心绞痛。心脏没有“氧仓库”，完全依赖心肌血供，所以一旦缺血，立刻会引起缺氧。氧是心肌细胞活动必不可少的物质，正常心肌细胞摄取血液氧含量达65 75 %，其它组织仅摄取10 25 %。心肌缺氧的直接后果是心肌细胞有氧代谢减弱，产能减小，使心脏活动时必需的能量供应不足，引起心绞痛、心律失常、心功能下降。同时，代谢的废物也不能被有效及时地清除，易产生不利影响。缺血、缺氧、缺能量，最终会影响心脏的收缩功能。若有20% 25%的心肌停止收缩，通常会出现左室功能衰竭；若有40%以上的心肌不能收缩，就会有重度心泵功能衰竭。如果这种情况突然发生，就会出现非常危险的心源性休克。急性心肌梗死就常与这种情况相关。心肌缺血还会损害舒张功能。收缩不良和舒张不良结合起来，可引起复杂的物质代谢紊乱和心肌电活动失常。因此改善心脏血管功能，增加心肌的供血供氧、降低氧的消耗，改善心肌代谢，缓解心绞痛，减小心肌梗死面积是药物治疗的主要目的。目前治疗缺血性心脏病主要包括药物治疗和介入(PICA)或搭桥等手术治疗。心绞痛发作时一般用硝酸脂类药物，如舌下含化硝酸甘油，起效快，但是只能用于救急，缓解症状，不能从根本上治疗心肌缺血。缓解期用药包括硝酸酯类、他汀类、ACE1 、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、溶栓药(尿激酶、链激酶等)及中药等。能量代谢障碍是心肌缺损伤的使动因素之一，近年来，通过优化调节心肌能量代谢发挥抗心绞痛的一类促代谢类药物亦颇受关注，有望成为新的一类治疗或辅助药物。而目前主要以冠脉血运重建术、尽快恢复血流灌注为原则的缺血性心脏病基础治疗方法，亦存在不可忽视的风险:动物实验和临床研究发现，随着血运的恢复，某些受损的心肌细胞功能及结构破坏反而加重，即发生心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia reperfusioninjury,MIRI)。再灌注损伤是在心肌缺血后，再灌注的早期，氧化应激反应导致心肌中产生大量氧自由基、超氧阴离子，连同细胞及线粒体内钙超载等因素加速心肌细胞凋亡及坏死，使得心肌梗死范围扩大、心功能迅速恶化。临床表现为在闭塞的冠状动脉再通及梗死区血液灌流重建后一段时间内，有的患者发生血压骤降、心功能不全、心律失常甚至猝死等一系列病情恶化的现象。临床实践中如心肌梗死溶栓再通后、冠脉搭桥、心脏移植、心脏骤停心脏复苏后、体外循环心脏手术后等均存在再灌注损伤问题。如何做到既保证尽早恢复缺血组织的血流，又减轻甚至解除再灌注损伤的发生便成为又一冠心病防治中的重要课题。世界卫生组织在《全球疾病负担》报告中发出警告，心血管系统疾病已成为全球范围的主要死因。统计数据显示，全球每年近2000万人突发急性心血管病，致死亡数占全球死亡的30%以上，其中43%死于冠心病。在地域分布上，80%以上的心血管疾病死亡发生在低中等收入国家。据报道，美国每年约有45 50万人死于心脏性猝死，而其中以缺血性心脏病(冠心病)占猝死原因的80%以上。近几十年，冠心病发病率在我国逐年增高，目前在各类心脏病中居首位。2010年中国国家统计数据显示，中国超过40%的人死于心血管疾病。冠心病的有效防治已成为不容忽视的全球性公共健康问题，这类疾病防治药物的研制已连续被列为我国“十一五”、“十二五”创新药物重大专项研究的重点内容，且将成为今后很长一段时间重点研究的药物类别，有着重大的社会意义和经济价值。丹参为唇形科鼠尾草属植物丹参Salvia miltiorrhiza Bunge的干燥根及根莖，具有活血化瘀、凉血消痈及养血安神的功效。丹参作为中医传统活血化瘀的药物，因疗效确切，自70年代开始广泛用于临床各科，成为临床应用最多最广的药物之一。因具有改善微循环、扩张冠脉、抑制血栓形成、抑制血小板聚集、保护缺血心肌等药理作用，其制剂的近代临床实践主要应用于缺血性心、脑血管疾病。常用含丹参的治疗心肌缺血的中成药有:丹参滴丸、复方丹参滴丸、心可舒、冠脉宁等；囊括了扩张冠状动脉、增加冠脉流量、降低血黏度和血凝、抑制血小板聚集、保护缺血心肌和改善微循环等药理作用。适用于血瘀症的胸痹病人以及心绞痛急性发作等。丹参的药效物质基础是其中的水溶性酚酸类化合物，包括丹酚酸A-G、迷迭香酸及其甲酯、丹参素、原儿茶醛、原儿茶酸等，以抗氧化、抗凝和抗炎为特点、同时具有保护脉管内皮细胞、降脂、升高HDL、抗凝、激活纤溶、抑制纤维蛋白原合成、螯合钙铁离子等多种有益的药理作用；其中以丹酚酸A活性最强。丹酚酸A可以提高损伤后大鼠心肌H9c2细胞存活率，抑制细胞凋亡，并有很强的抗氧化作用，可明显减轻线粒体损伤。因此丹酚酸A可通过减轻心肌细胞凋亡、提高机体抗氧化能力和保护心肌线粒体等机制对缺血心肌有保护作用。丹酚酸A对心肌缺血再灌注损伤亦具有明显的保护作用，而且作用优于丹酚酸B (林治荣等.丹酚酸A与丹酚酸B抗大鼠心肌缺血再灌注损伤的比较研究[D].时珍国医国药，2011，22(2) =412-424)。但是，丹酚酸A的天然含量极低(约为丹参药材的0.01-0.06% ),使得原药材成本过高，分离纯化难度过大，严重制约着药物的开发和研究，成为其产业化的瓶颈。另外，现有技术中，也有实验证实丹酚酸B通过酯水解脱羧和苯并二氢呋喃环开环反应进行降解可转化成丹酚酸A，但上述现有技术的转化过程无法控制，转化副产物多，主产物丹酚酸A的产率较低。尽管现有技术中也有一些专利文献提出试图克服现有技术中存在的缺陷，但都仅仅是单纯的尝试升温、改变PH值或提高转化前丹酚酸类化合物的浓度等等，没有任何一项专利或现有技术深入、全面 地研究转化反应都包括哪些主要影响因素，更没有任何一项专利或现有技术提出这些因素如转化前丹酚酸类化合物的浓度、PH值、温度、时间等彼此之间如何协同作用共同对丹酚酸A产率产生影响。在此基础上，更很少有其他专利技术人或现有技术提出尝试在转化中加入催化剂以使反应更加充分，目前现有技术中涉及到了采用催化剂进行转化的相关内容仅存于在2010年4月6日同一日提交的两份专利申请文件中，这两份专利申请文件分别是申请号为2010101436787，专利技术名称为“一种催化转化丹酚酸B制备丹酚酸A的方法”的专利申请以及申请号为2010101436876，专利技术名称为“一种初步纯化丹酚酸B转化原料的方法”的专利申请。在这两份专利申请的说明书中，虽然公开了催化转化丹酚酸B制备丹酚酸A的
技术实现思路
，但其催化剂为尿素，尿本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种丹酚酸A滴丸剂用于制备预防和治疗缺血性心脏病药物的用途，其特征在于：所述丹酚酸A滴丸剂包括含丹酚酸A组合物、基质，其中所述滴丸剂的各成份按下列重量配比制成：含丹酚酸A组合物5％～60％，基质95％～40％；其中所述含丹酚酸A组合物中丹酚酸A含量大于93％，小于100％，还包括4个其他成分：紫草酸0.1％～2％，迷迭香酸0.1％～2％，丹酚酸B0.1％～2％，丹酚酸C0.1％～2％，其中所述基质为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、明胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡和氢化植物油中的任意一种或几种。

【技术特征摘要】
1.一种丹酚酸A滴丸剂用于制备预防和治疗缺血性心脏病药物的用途，其特征在于:所述丹酚酸A滴丸剂包括含丹酚酸A组合物、基质，其中所述滴丸剂的各成份按下列重量配比制成:含丹酚酸A组合物5 % 60 %，基质95 % 40 % ;其中所述含丹酚酸A组合物中丹酚酸A含量大于93%，小于100%，还包括4个其他成分:紫草酸0.1 % 2%，迷迭香酸0.1% 2%，丹酚酸B0.1% 2%，丹酚酸C0.1% 2%，其中所述基质为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、明胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡和氢化植物油中的任意一种或几种。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述滴丸剂的各成份按下列重量配比制成:含丹酚酸A组合物10% 40%，基质90% 60%，其中所述含丹酚酸A组合物中丹酚酸A含量大于94%，小于99%，还包括4个其他成分:紫草酸0.1% 1.5%，迷迭香酸0.1% 1.5%，丹酚酸 B0.1% 1.5%，丹酚酸 C0.1 % 1.5%。3.根据权利要求1所述的用途，制备所述丹酚酸A滴丸剂包括如下步骤: (1)提取:丹参用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液；其中提取液中丹酚酸B浓度为lmg/ml 30mg/ml或加水稀释至lmg/ml 30mg/ml ； (2)转化:将步骤⑴得到的提取液，调pH至3.5 6.5，加摩尔百分比为0.1% 3.0 %的催化剂，在100 140°C加热I 6小时; (3)纯化: a.将步骤(2)得到的溶液，调pH至2.5 4.5，离心，上清液经非极性或弱极性大孔树脂柱层析分离，用水洗脱 后，用洗脱剂洗脱，高效液相检测丹酚酸A，收集含有丹酚酸A的洗脱液； b.将步骤a得到的洗脱液用葡聚糖凝胶LH-20或ODS-C18或聚酰胺层析柱分离，用洗脱剂洗脱，高效液相检测丹酚酸A，收集含有丹酚酸A的洗脱液； c.将步骤b得到的洗脱液调pH至2.0 4.0，经有机溶剂萃取，分离有机溶剂相； d.将步骤c得到的溶液用硅胶层析柱分离，用洗脱剂洗脱，高效液相检测丹酚酸A，收集含有丹酚酸A的洗脱液； (4)干燥:将步骤d得到的洗脱液，减压回收洗脱剂，再加水溶解，真空干燥、微波真空干燥或喷雾干燥，得丹酚酸A组合物； (5)滴丸剂制备:取步骤(4)得到的丹酚酸A组合物，与基质混合均匀，滴入冷凝液中成丸，得以丹酚酸A计的单位剂量的滴丸剂。4.根据权利要求3所述的用途，其中步骤(I)中所述的水提取方法为:取丹参药材，切成饮片或粉碎成直径约2mm颗粒，每次加3 15倍量水提取，共提取I 3次，每次提取I 4小时；提取液减压浓缩至相对密度1.10 1.25 (600C )，加入乙醇使含醇量在30% 80%，离心，上清液减压回收乙醇并浓缩至无醇味，所述水提取采用煎煮提取或45 95°C水温浸提取，同时以10 50转/分速度搅拌，得丹参提取液。5.根据权利要求3所述的用途，其中步骤(I)中所述的醇提取方法为:取丹参药材，切成饮片或粉碎成直径约2mm颗粒，每次加3 15倍量30% 60%乙醇回流提取，每次提取I 4小时，共提取I 3次；减压回收乙醇，得丹参提取液。6.根据权利要求3所述的用途，其中步骤(I)中的提取液中丹酚酸B浓度为5mg/ml 20mg/ml或加水稀释至5mg/ml 20mg/ml。7.根据权利要求3所述的用途，其特征在于步骤(2)中的催化剂是氯化铁、三氯化钌、氯化铝、氯化锌、氯化钯中的一种或几种。8.根据权利要求3所述的用途，其特征在于催化剂与丹酚酸B的摩尔百分比为0.5% 2.0%。9.根据权利要求3所述的用途，其中步骤a中所述大孔树脂柱为HPD-80、HPD-1OO,HPD-100B、HPD-200A、HPD-300、HPD...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕武清，欧阳婷，张功俊，王振，罗恒真，魏宇清，
申请(专利权)人：陈飞虹，
类型：发明
国别省市：