区分细菌与病毒感染的标记物和决定因素以及其使用方法技术

本发明专利技术提供使用生物标记检测感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术通常关于鉴定细菌和病毒感染(infection)相关的生物标记物和决定因素和在筛选诊断、治疗和感染监控中使用这些生物标记物的方法。
技术介绍
抗生素(Abx)是世界上最常用的处方药类药物，全球市场达250-300亿美元。多个研究显示40-70%抗生素是错误的处方药(Linder和Stafford 2001; Scott, Cohen等，2001; Davey, Brown 等，2006; Cadieux, Tamblyn 等，2007; Pulcini, Cua 等,2007; 2011),使抗生素成为世界上最滥用的药物(CDC 2011)。抗生素滥用能分成两类:(i)处方用于治疗抗生素对之无效的非细菌疾病如病毒感染，和(ii)在细菌疾病情况下处方，但是使用了错误的抗生素谱。例如根据美国疾病控制和预防中心，在美国每年开出超过6千万错误的抗生素处方药以治疗抗生素对之无效和不合适的流感。限定当前诊断方法有效性以降低错误处方的主要因素包含:(i)诊断时间；(ii)不可及的感染位点；(iii)由于非致病性细菌引起的假阳性和(iv)混合感染诊断的挑战(即细菌和病毒共感染)。这些因素造成了诊断间隙，进而常导致医师或者过量处方抗生素(“以防万一的方案”)或者过低处方抗生素(“观望方案”)(Little和Williamson 1994; Little2005; Spiro, Tay等，2006)，两者都远没有达到健康和经济的效果。理想地，辅助医师正确处方抗生素的技术方案应该使诊断:(i)精确区分细菌和病毒感染；(ii)快速(数分钟内)；(iii)能区分致病性细菌和是人体正常菌群一部分的非致病性细菌，(iv)能区分混合和纯病毒感染，和(V)可用于病原体不可及的病例。当前解决方法(如培养、PCR和免疫试验)没有实现所有这些要求:(i)大部分试验(除了多重PCR)常限制于有限组的细菌或病毒株；(ii)其通常需要数小时到数天(例如培养和基于核酸的试验)；(iii)其经常不区分致病性和非致病性细菌(Del Mar 1992) ; (iv)其常不能区分混合和纯病毒感染，和(V)其需要感染位点的直接取样，其中搜索致病剂的踪迹。后者阻止病原体驻留于不可及组织(这经常发生)的病例的诊断。因此，存在对精确区分细菌病毒与混合感染的方法的需求。
技术实现思路
本专利技术基于鉴定与细菌、病毒和混合(即细菌和病毒共感染)感染相关的标记物和决定因素。本专利技术的方法使能鉴定对象遭受感染的类型，进而能选择合适的治疗方案。重要的是，本专利技术的标记物和决定因素不仅确实区分病毒和细菌感染，而且标记物和决定因素也区分混合和病毒感染。因此，本专利技术的方法能选择需要抗生素治疗的对象，并且防止仅有病毒感染和非感染性(non-1nfectious)疾病对象的不必要抗生素治疗。因此，本专利技术的一个方面提供有预定水平可预测性的鉴定对象中感染的方法，所述方法通过测量对象样品中选自 ABTBl、ADIP0Rl、ARHGDIB、ARPC2、ATP6V0B、Clorf83、CD15、CESl、COROIA、CSDA、EIF4B、EPSTIl、GAS7、HERC5、IFI6、KIAA0082、IFITl、IFIT3、IFITMl、IFITM3、LIPTl、IL7R、ISG20、L0C26010、LY6E、LRDD、LTA4H、MANlCl、MB0AT2、NPMl、0AS2、PARP12、PARP9、QARS、RAB13、RAB31、RAC2、RPL34、PDIA6、PTEN、RSAD2、SART3、SDCBP、SMAD9、S0CS3.TRIM 22、UBE2N、XAF1和ZBPl的一种或多种多肽的表达水平。样品中一种或多种多肽水平的临床显著改变指示对象的感染。在一些方面，一种或多种多肽的水平与参照值如指数值作比较。在多个方面，所述方法将病毒感染对象区分于非感染性疾病对象或健康对象；将细菌感染对象区分于非感染性疾病对象或健康对象；将感染性(infectious)疾病对象区分于非感染性疾病对象或健康对象；将细菌感染对象区分于病毒感染对象或混合感染对象和病毒感染对象。可选地，所述方法还包含测量一种或多种非蛋白的特性(即非蛋白决定因素(DETERMINANT))，例如白细胞计数、嗜中性粒细胞％、淋巴细胞％、单核细胞％、淋巴细胞绝对计数、嗜中性粒细胞绝对计数和最大温度，或测量CRP或MXl的表达水平。例如，所述样品是全血或成分血样。成分血样包括含有淋巴细胞、单核细胞和粒细胞的细胞。通过电泳或免疫化学测量多肽的表达水平。免疫化学检测是例如通过流式细胞仪、放射性免疫实验、免疫荧光分析或通过酶联免疫吸附实验。本专利技术的一些方面中，优选选择决定因素(DETERMINANT)，从而其MCC>=0.4。在多个方面，所述方法将病毒感染对象区分于非感染性疾病对象或健康对象。在这些方法中，测量一种或多种多肽，包含IFIT3、IFITM3、L0C26010、MANlCU MXU 0AS2、RAB13.RSAD2和SART3。在多个实施方式中，测量两种或更多种决定因素(DETERMINANT)，例如:a)测量 Clorf83，和测量选自 IFIT3、IFITM3、L0C26010、LRDD,最高温度(Maximaltemperature)、MXU 0AS2、PTEN、RAB13、RPL34、RSAD2、和 SART3 的第二决定因素(DETERMINANT)οb)测量 IFIT3，和测量选自 IFITM3、L0C26010、LRDD、最高温度(Maximaltemperature)、MXU 0AS2、PTEN、RAB13、RPL34、RSAD2、和 SART3 的第二决定因素(DETERMINANT)οC)测量 L0C26010，和测量选自 LRDD、最高温度(Maximaltemperature)、MXl、0AS2、PTEN、RAB13、RPL34、RSAD2、和 SART3 的第二决定因素(DETERMINANT)。d)测量 LRDD,和测量选自最高温度(Maximaltemperature)、MX1、0AS2、PTEN、RAB13、RPL34、RSAD2、和 SART3 的第二决定因素(DETERMINANT)。e)测量最高温度(Maximaltemperature),和测量选自 0AS2、PTEN、RAB13、RPL34、RSAD2、和 SART3 的第二决定因素(DETERMINANT)。f)测量 MXl,和测量选自最高温度(Maximaltemperature)、MX1、0AS2、PTEN、RAB13、RPL34、RSAD2、和 SART3 的第二决定因素(DETERMINANT)。g)测量0AS2，和测量选自PTEN、RAB13、RPL34、RSAD2、和SART3的第二决定因素(DETERMINANT)οh)测量PTEN,和测量选自RAB13、RPL34、RSAD2、和SART3的第二决定因素(DETERMINANT)οi)测量RAB13，和测量选自RPL34、RSAD2、和SART3的第二决定因素(DETERMINANT)οj)测量 RPL34，和测量 RSAD2 或 SART3。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种有预定水平可预测性的鉴定对象中感染的方法，所述方法包含：a)检测对象样品中选自下组的一种或多种多肽决定因素（DETERMINANT）的表达水平：ABTB1、ADIPOR1、ARHGDIB、ARPC2、ATP6V0B、C1orf83、CD15、CES1、CORO1A、CSDA、EIF4B、EPSTI1、GAS7、HERC5、IFI6、KIAA0082、IFIT1、IFIT3、IFITM1、IFITM3、LIPT1、IL7R、ISG20、LOC26010、LY6E、LRDD、LTA4H、MAN1C1、MBOAT2、NPM1、OAS2、PARP12、PARP9、QARS、RAB13、RAB31、RAC2、RPL34、PDIA6、PTEN、RSAD2、SART3、SDCBP、SMAD9、SOCS3、TRIM 22、SART3、UBE2N、XAF1和ZBP1，和b)测定样品中所述一种或多种多肽水平的临床显著改变，其中所述改变指示对象的感染。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.04.21 US 61/326,2441.一种有预定水平可预测性的鉴定对象中感染的方法，所述方法包含: a)检测对象样品中选自下组的一种或多种多肽决定因素(DETERMINANT)的表达水平:2.一种有预定水平可预测性的鉴定对象中感染的方法，所述方法包含: a)检测对象样品中选自下组的一种或多种多肽决定因素(DETERMINANT)的表达水平:3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述参照值是指数值。4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述方法还包含测量选自白细胞计数、嗜中性粒细胞％、淋巴细胞％、单核细胞％、淋巴细胞绝对计数、嗜中性粒细胞绝对计数和最高温度的一种或多种非多肽决定因素(DETERMINANT)。5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包含测量CRP或MXl。6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述样品是全血或成分血样。7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述成分血样包含选自淋巴细胞、单核细胞和粒细胞的细胞。8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述多肽的表达水平通过电泳或免疫化学测定。9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述免疫化学检测是通过流式细胞仪、放射性免疫试验、免疫荧光分析或通过酶联免疫吸附试验。10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法将病毒感染对象区分于非感染性疾病对象或健康对象。11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，测量一种或多种选自IFIT3、IFITM3、L0C26010、MANlCl、MXl、0AS2、RAB13、RSAD2 和 SART3 的多肽。12.如权利要求10所述的方法，其特征在于: a)测量Clorf83，和测量选自 IFIT3、IFITM3、L0C26010、LRDD,最高温度(Maximaltemperature), MXU 0AS2、PTEN、RAB13、RPL34、RSAD2、和 SART3 的第二决定因素(DETERMINANT), b)测量IFIT3，和测量选自 IFITM3、L0C26010、LRDD、最高温度(Maximaltemperature)、MX1、0AS2、PTEN、RAB13、RPL34、RSAD2、和 SART3 的第二决定因素(DETERMINANT)， c)测量L0C26010，和测量选自 LRDD、最高温度(Maximaltemperature)、MXU 0AS2、PTEN、RAB13、RPL34、RSAD2、和 SART3 的第二决定因素(DETERMINANT)， d)测量LRDD，和测量选自最高温度(Maximaltemperature)、MXU 0AS2、PTEN、RAB13、RPL34、RSAD2、和 SART3 的第二决定因素(DETERMINANT)， e)测量最高温度(Maximaltemperature)，和测量选自0AS2、PTEN、RAB13、RPL34、RSAD2、和 SART3 的第二决定因素(DETERMINANT)， f)测量MX1，和测量选自最高温度(Maximaltemperature)、MXU 0AS2、PTEN、RAB13、RPL34、RSAD2、和 SART3 的第二决定因素(DETERMINANT)， g)测量0AS2,和测量选自PTEN、RAB13、RPL34、RSAD2、和SART3的第二决定因素(DETERMINANT), h)测量PTEN，和测量选自RAB13、RPL34、RSAD2、和SART3的第二决定因素(DETERMINANT), i)测量RAB13，和测量选自RPL34、RSAD2、和SART3的第二决定因素(DETERMINANT)， j)测量 RPL34，和测量 RSAD2 或 SART3。13.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法将细菌感染对象区分于非感染性疾病对象或健康对象。14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，测量一种或多种选自HERC5、KIAA0082、L0C26010、MX1、0AS2、RAB13 和 SMAD9 的多肽决定因素(DETERMINANT)。15.如权利要求13所述的方法，其特征在于: a)测量ANC，和测量选自 Clorf83、CD15、CRP、IFIT3、ISG20、L0C26010、LRDD、LTA4H、Lym(%)、最高温度(Maximaltemperature)、MXU 0AS2、PARP9、QARS, RAB13、RAB31、RAC2、RPL34、SART3、TRM22、WBC、XAF1 或 ZB Pl 的第二决定因素(DETERMINANT)， b)测量Clorf83，和测量选自 CD15、CRP、IFIT3、ISG20、L0C26010、LRDD、LTA4H、Lym(%)、最高温度(Maximaltemperature)、MXU 0AS2、PARP9、QARS, RAB13、RAB31、RAC2、RPL34、SART3、TRM22、WBC、XAF1 和 ZB Pl 的第二决定因素(DETERMINANT)， c)测量CD15，和测量选自 CRP、IFIT3、ISG20、L0C26010、LRDD、LTA4H、Lym(%)、最高温度(Maximaltemperature )、MX1、0AS2、PARP9、QARS、RAB13、RAB31、RAC2、RPL34、SART3、TRM22、WBC, XAFl 和 ZBPl 的第二决定因素(DETERMINANT)， d)测量CRP，和测量选自 IFIT3、ISG20、L0C26010、LRDD, LTA4H、Lym(%)、最高温度(Maximaltemperature)、MX 1、0AS2、PARP9、QARS, RAB13、RAB31、RAC2、RPL34、SART3、TRIM22, WBC, XAFl 和 ZBPl 的第二决定因素(DETERMINANT)， e)测量IFIT3,和测量选自 ISG20、L0C26010、LRDD, LTA4H、Lym(%)、最高温度(Maximaltemperature )、MX1、0AS2、PARP9、QARS、RAB13、RAB31、RAC2、RPL34、SART3、TRM22、WBC, XAFl 和 ZBPl 的第二决定因素(DETERMINANT)， f)测量ISG20，和测量选自 L0C26010、LRDD、LTA4H、Lym(%)、最高温度(Maximaltemperature)、MXl、0AS2、PARP9、QARS、RAB13、RAB31、RAC2、RPL34、SART3 的第二决定因素(DETERMINANT)，和测量 TRM22、WBC、XAFl 和 ZBPl， g)测量L0C26010,选自 LRDD、LTA4H、Lym(%)、最高温度(Maximaltemperature)、MX1、0AS2、PARP9、QARS、RAB13、RAB31、RAC2、RPL34、SART3、TRM22、WBC、XAF1 和 ZBPl 的第二决定因素(DETERMINANT)， h)测量LRDD,和测量选自 LTA4H、Lym(%)、最高温度(Maximaltemperature)、MXl、0AS2、PARP9、QARS、RAB13、RAB31、RAC2、RPL34、SART3、TRM22、WBC、XAF1 和 ZB Pl 的第二决定因素(DETERMINANT)， i)测量LTA4H,和测量选自 Lym(%)、最高温度(Maximaltemperature)> MXl> 0AS2、PARP9、QARS、RAB13、RAB31、RAC2、RPL34、SART3、TRM22、WBC、XAF1 和 ZB Pl 的第二决定因素(DETERMINANT)， j)测量 Lym(%)，和测量选自最高温度(Maximaltemperature)> MXl> 0AS2、PARP9、QARS, RAB13、RAB31、RAC2、RPL34、SART3、TRIM22, WBC, XAFl 和 ZB Pl 的第二决定因素(DETERMINANT),k)测量最高温度(Maximaltemperature)，和测量选自 0AS2、PARP9、QARS, RAB13、RAB31、RAC2、RPL34、SART3、TRM22、WBC、XAF1 和 ZBPl 的第二决定因素(DETERMINANT)， I)测量 MXl，和测量选自最高温度(Maximaltemperature)、0AS2、PARP9、QARS, RAB13、RAB31、RAC2、RPL34、SART3、TRM22、WBC、XAF1 和 ZBPl 的第二决定因素(DETERMINANT)，m)测量 0AS2，和测量选自 PARP9、QARS、RAB13、RAB31、RAC2、RPL34、SART3、TRM22、WBC、XAFl 和 ZBPl 的第二决定因素(DETERMINANT)， η)测量 PARP9，和测量选自 QARS、RAB13、RAB31、RAC2、RPL34、SART3、TRM22、WBC、XAFI和ZBPl的第二决定因素(DETERMINANT)， ο)测量 QARS，和测量选自 RAB13、RAB31、RAC2、RPL34、SART3、TRM22、WBC、XAF1 和 ZBPl的第二决定因素(DETERMINANT )， P)测量 RAB13，和测量选自 RAB31、RAC2、RPL34、SART3、TRM22、WBC、XAF1 和 ZBPl 的第二决定因素(DETERMINANT )， q)测量 RAB31，和测量选自 RAC2、RPL34、SART3、TRM22、WBC、XAF1 和 ZBPl 的第二决定因素(DETERMINANT)， r)测量RAC2，和测量选自RPL34、SART3、TRIM22, WBC、XAFl和ZB Pl的第二决定因素(DETERMINANT), s)测量RPL34，和测量选自SART3、TRIM22, WBC、XAFl和ZBPl的第二决定因素(DETERMINANT), t)测量SART3，和测量选自TRM22、WBC、XAFl和ZB Pl的第二决定因素(DETERMINANT), u)测量TRM22，和测量选自WBC、XAF1和ZB Pl的第二决定因素(DETERMINANT)， V)测量WBC,和测量XAFl或ZB Pl, w)测量 XAFl 和 ZBPI。16.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法将感染性疾病对象区分于非感染性疾病对象或健康对象。17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，测量选自IFIT3、L0C26010、MANlCl、MXl、0AS2、RAB13、RSAD2和SMAD9的一种或多种多肽决定因素(DETERMINANT)。18.如权利要求16所述的方法，其特征在于:a)测量Clorf83，和测量选自 CRP、IFIT3、L0C26010、LRDD, MX1、最高温度(Maximaltemperature)、0AS2、QARS、RAB13、RPL34、RSAD2、和 SART3 的第二决定因素(DETERMINANT), b)测量CRP，和测量选自IFIT3、L0C26010、LRDD、MX1、最高温度(Maximaltemperature)、0AS2、QARS、RAB 13、RPL34、RSAD2 和 SART3 的第二决定因素(DETERMINANT), c)测量IFIT3，和测量选自 L0C26010、LRDD, MX1、最高温度(Maximaltemperature)、0AS2、QARS、RAB 13、RPL34、RSAD2、和 SART3 的第二决定因素(DETERMINANT)， d)测量L0C26010，和测量选自 LRDD, MX1、最高温度(Maximaltemperature)、0AS2、QARS、RAB 13、RPL34、RSAD2、和 SART3 的第二决定因素(DETERMINANT)， e)测量LRDD，和测量选自 MX1、最高温度(Maximaltemperature)、0AS2、QARS、RAB13、RPL34、RSAD2、和 SART3 的第二决定因素(DETERMINANT)， f)测量MXl，和测量选自最高温度(Maximaltemperature)、0AS2、QARS、RAB13、RPL34、RSAD2、和 SART3 的第二决定因素(DETERMINANT)， g)测量最高温度(Maxima ltemperature),和测量选自0AS2、QARS、RAB13、RPL34、RSAD2、和 SART3 的第二决定因素(DETERMINANT)， h)测量0AS2,和测量选自QARS、RAB13、RPL34、RSAD2、和SART3的第二决定因素(DETERMINANT), i)测量QARS，和测量选自RAB13、RPL34、RSAD2、和SART3的第二决定因素(DETERMINANT), j)测量RAB13，和测量选自RPL34、RSAD2、和SART3的第二决定因素(DETERMINANT)， k)测量 RPL34，和测量 RSAD2 或 SART3， I)测量 RSAD2 和 SART3。19.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法区分细菌感染对象与病毒感染对象。20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，测量选自ABTBl、ADIPOR1、ARHGDIB、ARPC2、CD15、COROlA, CSDA, EIF4B、EPSTIU GAS7、HERC5、IFI6、IFITU IFIT3、IFITMUIFITM3、IL7R、L0C26010、LY6E、MANlCl、MBOAT 2、MXl、NPMl、0AS2、PARP12、PARP9、PDIA6、PTEN、RSAD2、SDCBP和TRM 22的一种或多种多肽。21.如权利要求19所述的方法，其特征在于: a)测量ANC,和测量选自 C0R01A、CRP、EIF4B、IFIT3、IFITMU IFITM3、L0C26010、Lym (%)、MANlCl、MXl、Neu (%)、NPMl、0AS2、PARP12、PTEN、RSAD2、SDCBP 和 WBC 的第二决定因素(DETERMINANT)； b)测量C0R01A，和测量选自 CRP、EIF4B、IFIT3、IFITMU IFITM3、L0C26010、Lym (%),MANlCl、MXl、Neu (%)、NPMl、0AS2、PARP12、PTEN、RSAD2、SDCBP 和 WBC 的第二决定因素(DETERMINANT)； c)测量CRP，和测量选自 EIF4B、IFIT3、IFITMU IFITM3、L0C26010、Lym (%),MANlCl、MXl、Neu (%)、NPMl、0AS2、PARP12、PTEN、RSAD2、SDCBP 和 WBC 的第二决定因素(DETERMINANT)；d)测量EIF4B，和测量选自 IFIT3、IFITMl、L0C26010、Lym (%)、MANlCl、MXl、Neu (%)、NPMl、0AS2、PARP12、PTEN、RSAD2、SDCBP 和 WBC 的第二决定因素(DETERMINANT)； e)测量IFIT3，和测量选自 IFITMl、IFITM3、L0C26010、Lym (%)、MANlCl、MXl、Neu (%)、NPMl、0AS2、PARP12、PTEN、RSAD2、SDCBP 和 WBC 的第二决定因素(DETERMINANT)； f)测量IFITMl，和测量选自 IFITM3、L0C26010、Lym (%)、MANlCl、MXl、Neu (%)、NPMl、0AS2、PARP12、PTEN、RSAD2、SDCBP 和 WBC 的第二决定因素(DETERMINANT)； g)测量IFITM3,和测量选自 L0C26010、Lym(%)、MANlCl、MXl、Neu (%)、NPMl、0AS2、PARP12、PTEN、RSAD2、SDCBP 和 WBC 的第二决定因素(DETERMINANT)； h)测量L0C26010，和测量选自 Lym(%) ,MANlCUMXUNeu (%)、NPM1、0AS2、PARP12、PTEN、RSAD2、SDCBP 和 WBC 的第二决定因素(DETERMINANT)； i)测量Lym (%)，和测量选自 MANlCl、MXl、Neu (%)、NPMl、0AS2、PARP12、PTEN、RSAD2、SDCBP 和 WBC 的第二决定因素(DETERMINANT)； j)测量 MANlCl，和测量选自 MXl、Neu (%)、NPMl、0AS2、PARP12、PTEN、RSAD2、SDCBP 和WBC的第二决定因素(DETERMINANT)； k)测量 MXl，和测量选自 Neu (%)、NPMl、0AS2、PARP12、PTEN、RSAD2、SDCBP 和 WBC 的第二决定因素(DETERMINANT)； I)测量Neu (%)，和测量选自0AS2、PARP12、PTEN、RSAD2、SDCBP和WBC的第二决定因素(DETERMINANT)； m)测量 NPMl，和测量选自 Neu (%)、0AS2、PARP12、PTEN、RSAD2、SDCBP 和 WBC 的第二决定因素(DETERMINANT)； η)测量0AS2，和测量选自PARP12、PTEN、RSAD2、SDCBP和WBC的第二决定因素(DETERMINANT)； ο)测量PARP12，和测量选自PTEN、RSAD2、SDCBP和WBC的第二决定因素(DETERMINANT)； P)测量PTEN，和测量选自RSAD2、SDCBP和WBC的第二决定因素(DETERMINANT)； q)测量RSAD2，测量SDCBP或WBC ;或 r)测量 SDCBP 和 WBC。22.如权利要求19所述的方法，其特征在于 a).测量CRP 和 RSAD2 ...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·奥夫德，E·埃登，
申请(专利权)人：米密德诊断学有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL