治疗试剂的CNS 递送制造技术

本发明专利技术提供了有效的和较少侵入性的方法，用于递送治疗试剂至所述中枢神经系统(CNS)。在一些实施方案中，本发明专利技术提供了方法，包括步骤：向正患有或者易患伴有溶酶体酶水平或者活性降低的溶酶体贮积症的受试者鞘内施用包含溶酶体酶替代酶的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗试剂的CNS递送相关申请的交叉引用本申请要求美国临时申请序列号61/358，857 (2010年06月25日提交)、61/360，786(2010年 7 月 I 日提交),61/387, 862(2010年 9 月 29 日提交),61/435, 710(2011年 I 月 24 日提交)、61/442，115(2011 年 2 月 11 日提交)、61/476，210(2011 年 4 月 15 日提交)、和61/495，268(2011年6月9日提交)的优先权；其中每个的整体通过参考的方式并入本文。与该申请相关的美国申请:名称为“乙酰肝素N-硫酸酯酶CNS递送的方法和组合物，”于同日提交；“艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶的CNS递送的方法和组合物，”于同日提交；“ β -半乳糖脑苷脂酶CNS递送的方法和组合物，”于同日提交；“芳基硫酸酯酶A的CNS递送的方法和组合物，”于同日提交；“Sanfilippo综合症类型B的治疗，”于同日提交；其中每个的整体通过参考的方式并入本文。
技术介绍
酶替代治疗(ERT)包括向受试者全身施用天然或重组衍生的蛋白质和/或酶。批准的疗法主要是通过静脉向受试者施用，并且对于治疗潜在的酶缺乏症的躯体症状有效。由于所述静脉施用的蛋白质和/或酶在进入所述中枢神经系统(CNS)的细胞和组织内的有限分布，具有CNS病因学的所述疾病的治疗尤其具有挑战性，因为所述静脉施用的蛋白质和/或酶没有充分穿过血-脑屏障(BBB)。所述血-脑屏障(BBB)是由内皮细胞构成的体系，其功能是保护所述中枢神经系统(CNS)使免于遭受在所述血流中的有害物质，例如细菌、大分子(例如蛋白质)和其它亲水性分子，通过限制这种物质穿过所述BBB的扩散并进入所述潜在的脑脊髓液(CSF)和CNS。有几种绕过所述BBB的方式，以增强治疗试剂的脑递送，包括直接的颅内注射、所述BBB的短暂通透性、以及修饰活性剂 以改变组织分布。治疗试剂完全绕过所述血管直接注射进入脑组织，但是主要有患并发症(传染、组织损伤、免疫应答)的风险，所述并发症由颅内注射、以及所述活性剂从所述施用位点的轻度扩散所引起。到目前为止，蛋白质直接施用进所述脑物质中不能实现显著的治疗效果，因为扩散障碍和可以被施用的治疗体积有限。对流协助扩散已经通过放置在所述脑实质中的导管研究，使用缓慢的、长期的输液(Bobo,等，Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A91, 2076-2080 (1994) ；Nguyen,等 J.Neurosurg.98,584-590(2003))，但是没有使用这种方法进行长期治疗的批准疗法。另外，大脑内导管的放置是非常侵入性的，并且作为临床替代不太理想。鞘内(IT)注射，或者施用蛋白质到所述脑脊髓液(CSF)，也已经被尝试，但是没有产生成功的治疗。在这种治疗方法中的主要的挑战是所述活性剂倾向于非常紧密地绑定在脑室室管膜衬里，其阻止了随后的扩散。目前，通过直接施用到所述CSF以治疗脑遗传性疾病，还没有批准的产品。事实上，很多人都认为在大脑表面扩散的障碍、以及缺乏有效和便捷的递送方式，极大地妨碍了在大脑中任何疾病达到足够的治疗效果。许多溶酶体贮积症影响神经系统，从而在用传统治疗方法治疗这些疾病中表现出独特的挑战。在受影响的个体的神经元和脑膜中往往在大量聚集糖胺聚糖(GAG)，导致各种形式的CNS症状。迄今为止，还没有成功地以任何方式治疗由溶酶体疾病导致的CNS症状。因此，仍然非常需要有效地将治疗试剂递送到大脑。更具体地讲，非常需要更有效地递送活性剂到中枢神经系统，用于治疗溶酶体贮积症。专利技术概述本专利技术提供了有效和较少侵入性的直接递送治疗试剂到中枢神经系统(CNS)的方法。部分上，本专利技术基于意外发现的基础上，即溶酶体贮积症的替代酶可以直接以高浓度(例如，大于约3mg/ml,4mg/ml,5mg/ml, 10mg/ml或更多)引入到有需要治疗的受试者的脑脊髓液(CSF)中，使得所述酶有效和广泛地在各表面之间扩散并在所述脑的各区域之间贯通，包括深部脑区域。更令人惊讶的是，本专利技术人已经证明可以使用简单的生理盐水或缓冲液为基础的制剂会达到如此高浓度蛋白的递送，而不诱发实质性的不利影响，如在所述受试者中严重的免疫反应。因此，本专利技术提供了高效、临床可取的和患者友好型的方法，用于直接CNS递送以治 疗具有CNS组分，特别是溶酶体贮积症的各种疾病和紊乱。本专利技术在CNS靶向领域和酶替代疗法中代表了显著的进步。此外，本专利技术向有需要治疗的受试者提供了鞘内(IT)施用治疗试剂(例如替代酶)的方法。在一些实施方案中，替代酶可以是重组的、基因活化的或天然酶。如本文使用的，所述术语“鞘内施用”，“鞘内注射”，“鞘内递送”，或符合语法的等价表达，是指注射到所述脊椎管(围绕所述脊髓的鞘内空间)中。在一些实施方案中，根据本专利技术，“鞘内施用”或“鞘内递送”是指通过腰区或腰部的IT施用或递送，即腰部的IT施用或递送。如本文使用的，所述术语“腰部”或“腰区”，是指在第三和第四腰椎(下背部)之间的区域，更包含所述L2-S1区的脊椎。可以预期的是所述腰部IT施用或递送区分超过小脑延髓池递送(即，通过小脑周围和下方的空间注入，通过在头骨和脊椎顶部之间的开口)，因为根据我们的专利技术，腰椎IT施用或递送提供到远端椎管的更好及更有效的递送，而此外，小脑延髓池递送，通常不良好地递送至远端脊椎管。在一个方面，本专利技术提供的方法包括步骤:向正患有或者易患伴有溶酶体酶水平或者活性降低的溶酶体贮积症的受试者鞘内施用组合物，所述组合物包括所述溶酶体酶的替代酶，所述替代酶浓度大于约5mg/ml (例如，大于6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、50mg/ml、75mg/ml,或 100mg/ml)。在一些实施方案中，所述组合物进一步包括一种或多种(i)缓冲剂，(ii)表面活性剂，或(iii)渗透压调节剂。在一些实施方案中，所述组合物具有大约为3.0-8.0的pH(例如，4.0-7.5,5.0-7.5,5.5-7.7,5.5-7.0,6.0-7.0,6.5-7.5,6.5-7.0,或 5.5-6.5)。在一些实施方案中，所述组合物包括在制剂中的替代酶，所述制剂不合成CSF。在一些实施方案中，所述组合物在单一的剂量下施用，体积小于约15mL(例如，小于约 10mL、9mL、8mL、7mL、6mL、5mL、4mL、3mL、2mL、L 5mL, 1.0mT,或 0.5mL)。在一些实施方案中，所述鞘内施用的组合物在受试者中不产生导致实质性的不利影响。在某些实施方案中，所述鞘内施用的组合物不导致适应性T-细胞介导的免疫应答。在又一个方面中，本专利技术提供的方法包括步骤:向正患有或者易患伴有溶酶体酶水平或者活性降低的溶酶体贮积症的受试者施用组合物，所述组合物包括溶酶体酶替代酶，其施用包括在缺乏并发免疫抑制治疗时的所述组合物的鞘内施用。在一些实施方案中，所述方法不涉及治疗的受试者的免疫耐受诱导。在某些实施方案中，所述方法不涉及使用T-细胞免疫抑制剂预处理或预调节所述受试者。在进一步的方面中，本专利技术提本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.06.25 US 61/358,857;2010.07.01 US 61/360,786;1.一种方法，包括如下的步骤: 向正患有或者易患伴有溶酶体酶水平或者活性降低的溶酶体贮积症的受试者，鞘内施用包含溶酶体酶替代酶的组合物；所述替代酶浓度大于约5mg/ml。2.按权利要求1所述的方法，其中所述替代酶的浓度大于约10mg/ml。3.按权利要求1或2所述的方法，其中所述组合物进一步包括下述的一种或多种:(i)缓冲剂、(ii)表面活性剂、或者(iii)渗透压调节剂。4.述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述组合物具有大约为3.0-8.0的pH。5.述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述组合物以小于5mL的单剂量体积施用。6.述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述组合物以小于3mL的单剂量体积施用。7.述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述鞘内施用的所述组合物在所述受试者中不产生实质性副作用。8.述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述鞘内施用的所述组合物不产生适应性T-细胞介导的免疫应答。9.一种方法，包括如下的步骤: 向正患有或者易患伴有溶酶体酶水平或者活性降低的溶酶体贮积症的受试者，鞘内施用在制剂中包含溶酶体酶替代酶的组合物；所述制剂不是合成CSF。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述替代酶浓度大于约5mg/ml。11.一种方法，包括如下的步骤: 向正患有或者易患伴有溶酶体酶水平或者活性降低的溶酶体贮积症的受试者施用，其中施用包括在缺乏并发免疫抑制治疗时的所述组合物的鞘内施用。12.按权利要求11所述的方法，其中所述方法不包括在被治疗的所述受试者中的免疫耐受诱导。13.按权利要求12所述的方法，其中所述方法不包括使用T-细胞免疫抑制剂对所述受试者的预处理或者预调节。14.一种方法，包括如下的步骤: 向正患有或者易患伴有溶酶体酶水平或者活性降低的溶酶体贮积症的受试者鞘内施用包含治疗有效剂量溶酶体酶替代酶的组合物，并且施用间隔使得在一种或多种脑、脊髓和外周器官组织中达到溶酶体酶正常水平或者活性的至少10%。15.按权利要求14所述的方法，其中所述一种或多种脑组织包括menengal组织。16.按权利要求15所述的方法，其中所述menengal组织选自:软脑膜、硬脑膜和蛛网膜组织。17.按权利要求16所述的方法，其中所述一种或多种脑组织包括大脑组织。18.按权利要求17所述的方法，其中所述大脑组织是大脑的表面或浅部组织。19.按权利要求18所述的方法，其中所述大脑的表面或浅部组织选自:软脑膜组织、大脑皮质带状组织、在大脑表面距表面4_以内的组织、及其组合。20.按权利要求17所述的方法，其中所述大脑组织是所述大脑的深部组织。21.按权利要求20所述的方法，其中所述大脑的深部组织选自:在大脑皮质丝带以下的组织、在所述大脑表面距所述表面以下4mm的组织、在所述大脑表面距所述表面以下6mm的组织、在所述大脑表面距所述表面以下IOmm的组织、及其组合。22.按权利要求14所述的方法，其中所述一种或多种脑组织包括所述小脑组织。23.按权利要求22所述的方法，其中所述小脑组织选自:分子层组织、浦肯野氏细胞层组织、颗粒细胞层组织、及其组合.24.如权利要求22所述的方法，其中所述小脑组织是所述小脑的深部组织。25.权利要求24所述的方法，所述小脑的深部组织选自:其中所述小脑的深部组织选自:浦肯野氏细胞层组织、颗粒细胞层组织、小脑深部白质组织[将被定义为深部的颗粒细胞层]、和小脑深部核组织。26.权利要求14所述的方法，其中所述一种或多种脑组织包括脑干组织。27.权利要求26所述的方法，其中所述脑干组织选自:脑干白质组织和/或脑干核组织。28.权利要求14所述的方法，其中所述脊髓的所述一种或多种组织时所述脊髓的表面或浅部组织。29.权利要求28所述的方法，其中所述脊髓的表面或浅部组织选自:软脑膜、束状的白质、和距所述脊髓表面4mm以内的组织。30.权利要求14所述的方法，其中所述脊髓的所述一种或多种组织是所述脊髓的深部组织。31.权利要求30所述的方法，其中所述脊髓的所述深部组织选自:脊髓灰质和室管膜细胞，以及在所述脊 髓表面距所述表面以下4_的组织。32.权利要求14所述的方法，其中所述一种或多种脑组织包括表面或者浅部组织。33.权利要求32所述的方法，其中所述表面或者浅部组织选自:软脑膜、硬脑膜、和menengal的蛛网膜组织、软脑膜组织、大脑皮质带状组织、在所述大脑的表面距所述表面4_以内的组织、及其组合。34.权利要求14所述的方法，其中所述组织包括深部组织。35.权利要求34所述的方法，其中所述深部脑组织选自:所述大脑的深部白质、所述脊髓的深部灰质、胼胝体、脑室周围组织、丘脑、海马伞、在大脑皮质丝带以下的组织、在所述大脑表面距所述表面以下4mm的组织、在所述大脑表面距所述表面以下6mm的组织、在所述大脑表面距所述表面以下IOmm的组织、浦肯野氏细胞层、颗粒细胞层组织、小脑深部白质组织[将被定义为深部的颗粒细胞层]、以及小脑深部核组织、及其组合。36.权利要求14-35任意一项所述的方法，其中所述治疗有效剂量的范围从·0.005mg/kg脑重量至100mg/kg脑重量。37.权利要求14-35任意一项所述的方法，其中所述治疗有效剂量大于lmg/kg脑重量。38.权利要求14-35任意一项所述的方法，其中所述治疗有效剂量大于10mg/kg脑重量。39.权利要求14-35任意一项所述的方法，其中所述治疗有效剂量大于30mg/kg脑重量。40.权利要求14-39任意一项所述的方法，其中所述施用间隔为每两周一次。41.按权利要求14-39任意一项所述的方法，其中所述施用间隔为每月一次。42.按权利要求14-39任意一项所述的方法，其中所述施用间隔为每两月一次。43.一种方法，包括如下的步骤: 向正患有或者易患伴有溶酶体酶水平或者活性降低的溶酶体贮积症的受试者，施用包含溶酶体酶替代酶的组合物；所述施用包括所述组合物的鞘内施用，以使所述替代酶被递送到在所述外部表面以下至少5mm的深部脑组织。44.按权利要求43所述的方法，其中所述替代酶被递送到在所述外部表面以下至少10mm的深部脑组织。45.按权利要求43所述的方法，其中所述替代酶特别地被递送到所述深部脑组织的溶酶体。46.按权利要求43、44和45任意一项所述的方法，其中所述深部脑组织选自:所述大脑的深部白质、所述脊髓的深部灰质、胼胝体、脑室周围组织、丘脑、海马伞、在大脑皮质丝带以下的组织、在所述大脑表面距所述表面以下4mm的组织、在所述大脑表面距所述表面以下6mm的组织、在所述大脑表面距所述表面以下10mm的组织、浦肯野氏细胞层、颗粒细胞层组织、小脑深部白质组织和小脑深部核组织、及其组合。47.一种方法，包括如下的步骤: 向正患有或者易患伴有溶酶体酶水平或者活性降低的溶酶体贮积症的受试者鞘内施用包含溶酶体酶替代酶的组合物，所述溶酶体酶是从人类细胞制备的。48.述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述溶酶体贮积症选自:天冬氨酰葡萄糖胺尿症，胆固醇脂沉积病，沃尔曼病，胱氨酸病，Danon病，法布里病，Farber脂肪肉芽肿病，Farber病，墨角藻糖苷酶缺乏病，半乳糖唾液酸沉积症类型I/II，戈谢病类型I/II/III，球细胞脑白质营养不良，克拉伯病，糖原贮积症II，庞贝氏症，GMl-神经节苷脂沉积症类型I/II/III，GM2-神经节苷脂沉积症类型I，泰-萨克斯病，GM2-神经节苷脂沉积症类型II，桑德霍夫病，GM2-神经节苷脂沉积症，α -甘露糖苷过多症类型I/II、β -甘露糖苷过多症，异染性脑白质营养不良，粘脂糖症类型I，唾液酸沉积症类型1/11，粘脂糖症类型11/III，I-细胞病，粘脂糖症类型IIIC假胡尔勒氏多种营养不良，黏多糖贮积症类型I，黏多糖贮积症类型II，亨特综合症，黏多糖贮积症类型IIIA，Sanfilippo综合症类型Α、B或C，黏多糖贮积症类型IIΙΒ，黏多糖贮积...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·加莱斯，J·潘，J·鲍威尔，L·查纳斯，T·麦考利，T·L·莱特，R·菲佛，Z·夏若克，
申请(专利权)人：夏尔人类遗传性治疗公司，
类型：
国别省市：