本发明专利技术涉及一种自含式循环系统，该自含式循环系统支持在多个毛细管生长区段中形成毛细管并且允许形成多个微型类器官和/或多个微型组织区段，用于监测一种或多种测试化合物的效果并且确定疗效、副作用、生物安全性、代谢产物、作用方式或器官再生；连同在所述自含式循环系统中建立这类微型类器官和/或微型组织的多种方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】循环系统引言本专利技术涉及一种自含式循环系统，它支持在多个毛细管生长区段中形成毛细管并且允许形成多个微型类器官和/或多个微型组织区段，用于监测一种或多种测试化合物的效果并且确定疗效、副作用、生物安全性、代谢产物、作用方式或器官再生；连同在所述自含式循环系统中建立这类微型类器官和/或微型组织的多种方法。
技术介绍
已经做出巨大的努力来开发用于体外培养的组织的生理营养供应和废物去除的多种循环系统。这些开发的目的在于体外产生器官等价物(例如肝、淋巴结(Giese (基泽)等人，2010，生物技术杂志(Journal of Biotechnology) 148，38-45)以及肺(Huh (许)等人，2010，科学(Science)，(328)5986，第 1662 - 1668 页)或甚至多器官系统(Sonntag(索恩塔格)等人，2010，生物技术杂志(Journal of Biotechnology) 148，70-75)),用于物质检测、器官再生研究或用于移植物制造。为了这些目的，最初使用了基于膜、中空纤维(Catapano (卡塔帕诺)和Gerlach (格拉奇).用于肝组织工程化的生物反应器.2.组织工程化课题(Bioreactors for Liver Tissue Engineering.2.Topics in TissueEngineering)，第 3 卷，2007.1-42 编辑 N Asha.mma.khi (阿沙马基),RReis (里斯)&EChiellini (基耶利尼))或微通道网络(Du (杜)等人，第7章:用于工程化血管化的组织构建体的微流体系统(Microfluidic Systems for Engineering Vascularized TissueConstructs) 〃.2008 (书本章节))的多种技术性的灌注系统。 在由Gerlach (格拉奇)与合作者开发的一个肝支持系统中，三束中空纤维被彼此地交织，形成用于血浆灌注和氧气供应的多个相同微型培养空间。通过两个微过滤中空纤维膜束来确保人血浆灌注，而通过一种不可渗透液体的氧气运输膜来进行充氧。基于这种原理的多个肝支持系统在若干周内具有良好的表现，这些肝支持系统被包括在患者的一个血浆流动回路中。Du (杜)等人概述了用于基于水凝胶和微加工技术来产生微血管化组织构建体的流体平台。该概述强调了在聚合材料内形成血管-毛细管网络样通道结构，用于通过组织培养进行有效液体灌注的技术能力。大多数所得微系统被用于高度有效的技术性灌注，但这些微系统不包括内皮细胞。这类系统局限于培养基或血浆的使用，但由于凝血现象而不能允许全血灌注。此外，它们不提供天然的血液组织屏障，该血液组织屏障在体内是由封闭的内皮细胞层组成。这允许穿过该细胞层的主动运输，连同允许从该组织发信号到该毛细管网络中。开发了不同的方法将技术性灌注系统(Song (宋)等人，2005，分析化学(Anal.Chem.)，2005，77，3993-3999)或合成的或生物的基质(Zhang (张)等人，2009，生物材料(Biomaterials)，30(19):3213-3223 ；ffalles (威尔斯)，2010，生物技术杂志(Journal ofBiotechnology) 148, 56-63)与内皮细胞联合。Song (宋)与合作者开发了一种微循环支持物以在确定的剪切应力下培养内皮细胞。可以在位于技术性运输通道之间的多个单独细胞培养隔区中建立内皮细胞的封闭单层。为了产生组织工程化血管移植物(tissue-engineeredvascular graft, TGVG),Zhang (张)等人开发了一种组织工程化构建体，该构建体使用了具有合适机械特性的管状静电纺丝的丝心蛋白支架来模仿血管结构。他们将人冠状动脉平滑肌细胞(HCASMC)和人主动脉内皮细胞(HAEC)种在这些管状支架的腔面上，并且在生理搏动流下培养，该生理搏动流是使用外部管材和泵在双循环生物反应器内产生的。Walles (威尔斯)等人使用了一种完全生物的基质用于在体外建立一个内皮化的脉管系统，他们将聚合物管材和受控的泵送系统连接至一个去细胞的动物肠段上。在该系统中，由内皮细胞全部覆盖的毛细管局限于该生物基质的功能上相关的区域。然而，现有技术循环系统中没有一个适用于基于如在本申请中所提供的全血的长期组织培养。本专利技术涉及一种封闭的并且自含式的循环系统，该循环系统在组织水平上模仿了脊椎动物的天然血液灌注环境。该系统使用了一种微型化的生理血液循环以提供微升体积的循环，从而支持几毫克的组织。这模仿了人的生理比例，其中在一种芯片兼容的微尺度(chip-compatible micro scale)下,几升的血液体积支持了几千克的组织。该自含式循环系统含有至少一个毛细管生长区段，该毛细管生长区段位于该系统的微型入口与微型出口之间。除了一个微型化的泵和多个运输通道，将用于形成血液毛细管、支持营养物交换的一个毛细管生长区段整合到该循环中。专利技术简述在第一方面，本专利技术涉及一种循环系统(1)，该系统是自含式的并且包括:a.至少一个毛 细管生长区段(2)，包括至少两个微型入口(3)和两个微型出口(4)，b.一个定向泵送装置(5)，以及c.连接定向泵送装置(5 )和这至少两个入口( 3 )的一个小动脉运输通道(6 )，和连接定向泵送装置(5)和这至少两个出口(4)的一个小静脉运输通道(7)。在第二方面，本专利技术涉及一种建立本专利技术的循环系统(I)的方法，包括以下步骤:a.将内皮细胞种到循环系统(I)中，并且b.孵育至少直至毛细管(14)已经在毛细管生长区段(2)中形成和/或直至一个内皮细胞层已经在这些运输通道中形成和/或直至一个内皮细胞层已经覆盖了泵送装置(5)的所有内表面。在第三方面，本专利技术涉及通过本专利技术的方法可生产的一种循环系统(I)。在第四方面，本专利技术涉及根据本专利技术的或根据本专利技术可生产的循环系统(I)用于监测一种或多种测试化合物的效果和/或用于确定疗效、副作用、生物安全性、代谢产物、作用方式或器官再生的用途。专利技术详细说明在以下详细描述本专利技术前，应当理解的是本专利技术不局限于在此描述的具体方法、实验方案以及试剂，因为这些可以改变。还应当理解的是，在此使用的术语仅是出于描述具体实施方案的目的，并且不是旨在限制本专利技术的范围，该范围将仅由所附权利要求书来限制。除非另外定义，否则在此使用的所有技术性和科学性的术语具有与本领域普通技术人员所普遍理解的相同含义。优选地，在此使用的术语如在“生物技术术语的多种语言词汇表:(IUPAC 推荐)(A multilingual glossary of biotechnological terms:(IUPACRecommendations) )” Leuenberger (洛伊恩贝格尔)，H.G.W, Nagel (纳格尔)，B.以及 Klbl(卡布)，H.编辑.(1995), Helvetica Chimica Acta 出版社，CH_4010Basel(巴塞尔)，瑞士)中所描述的，和如在由Axel (艾克塞尔)Kleemann (克林曼)&Jurgen (尤尔根)Engel 本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.08.06 EP 10008244.5;2010.08.06 US 61/371,3681.一种循环系统(1)，该循环系统是自含式的并且包括: a.至少一个毛细管生长区段(2)，该毛细管生长区段包括至少两个微型入口(3)和两个微型出口(4)， b.一个定向泵送装置(5)，以及 c.连接该定向泵送装置(5)和这至少两个入口( 3 )的一个小动脉运输通道(6 )，和连接该定向泵送装置(5)和这至少两个出口(4)的一个小静脉运输通道(7)。2.如权利要求1所述的循环系统(I)，其中该循环系统(I)包括至少两个毛细管生长区段⑵。3.如权利要求1或2中任一项所述的循环系统(I)，其中一个毛细管生长区段(2)是至少部分可气体渗透的。4.如权利要求1至3中任一项所述的循环系统(I)，其中该毛细管生长区段(2)包括一种半固态、生物相容性的基质(8)和/或半固态、生物相容性的中空纤维(9)或由其组成。5.如权利要求4所述的循环系统(1)，其中该生物相容性的基质(8)包括多个微型通道、结构和/或网络，它们允许通过内皮细胞来形成毛细管(14)。6.如权利要求1至5中任一项所述的循环系统(1)，其中该毛细管生长区段(2)的一个区段是没有微型入口(3)和出口(4)的。7.如权利要求1至6中任一项所述的循环系统(1)，其中该毛细管生长区段(2)进一步包括一种毛细管外流体和/或废物收集器(10)。8.如权利要求 1至7中任一项所述的循环系统(I)，其中通过一个细胞截留膜或通过多个细胞排除通道(11)使该毛细管外流体和/或废物收集器(10)与该生物相容性的基质(8)和/或生物相容性的中空纤维(9)分开。9.如权利要求8所述的循环系统(1)，其中至少一个传感器(12)被安排在该毛细管外流体和/或废物收集器(10)中。10.根据权利要求1至9中任一项所述的循环系统(I)，进一步包括在该毛细管生长区段(2)中形成的多个毛细管(14)和/或类器官(15)。11.根据权利要求1至10中任一项所述的循环系统(1)，其中两个或更多个不同的组织和/或类器官(15)被维持在一个自含式系统内，这些组织和/或类器官是通过相同的循环流体来灌注的。12.根据权利要求1至11中任一项所述的循环系统(1)，其中提供了在该...
【专利技术属性】
技术研发人员：U·马克思，G·林德勒，R·霍尔兰德，S·霍夫曼，R·劳斯特尔，
申请(专利权)人：柏林工业大学，
类型：
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。