治疗性肽-聚合物缀合物、粒子、组合物以及相关方法技术

本文描述缀合物(例如，治疗性肽-聚合物缀合物和蛋白质-聚合物缀合物)和粒子，所述缀合物和粒子可以用于(例如)治疗如癌症的病症。本文还描述含有所述粒子的混合物、组合物和剂型，使用所述粒子(例如，用于治疗病症)的方法，包含所述缀合物(例如，治疗性肽-聚合物缀合物和蛋白质-聚合物缀合物)和粒子的试剂盒，制造所述缀合物(例如，治疗性肽-聚合物缀合物和蛋白质-聚合物缀合物)和粒子的方法，储存所述粒子的方法，以及分析所述粒子的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】优先权要求本申请要求2010年8月20日提交的U.S.S.N.61/375，771和2011年4月21日提交的U.S.S.N.61/477，827的优先权，所述申请的内容均以引用的方式并入本文。
技术介绍
通过治疗性肽的受控释放来递送治疗性肽对于提供最佳使用和有效性是合乎需要的。受控释放聚合物系统可以增加治疗性肽的功效并且将患者依从性问题减少到最低限度。专利技术概述 本文描述可以在例如以下病症的治疗中用于例如递送治疗性肽或蛋白质的粒子:癌症、炎症性病症(例如炎症性病症，包括由例如传染性疾病造成的炎症性病症)或自身免疫性病症、心血管疾病，或其它病症(例如传染性疾病)。总体上，粒子包含亲水性-疏水性聚合物(例如，二嵌段或三嵌段共聚物)和治疗性肽或蛋白质。在一些实施方案中，粒子还包含疏水性聚合物或表面活性剂。总体上，治疗性肽被连接至聚合物，例如亲水性-疏水性聚合物，或连接至(如果存在)疏水性聚合物。在治疗性肽或蛋白质带电荷的实施方案中，粒子还可以包含治疗性肽的抗衡离子。本文还描述缀合物如治疗性肽或蛋白质-聚合物缀合物，含有粒子或缀合物的混合物、组合物以及剂型，使用粒子(例如用于治疗病症)的方法，包含治疗性肽或蛋白质-聚合物缀合物和粒子的试剂盒，制造治疗性肽或蛋白质-聚合物缀合物和粒子的方法，储存粒子的方法以及分析粒子的方法。在一方面，本公开的特征在于一种包含以下各物的粒子:a)多种疏水性聚合物；b)多种亲水性-疏水性聚合物；以及c)多种治疗性肽或蛋白质，其中多种治疗性肽或蛋白质的至少一部分被共价连接至a)的疏水性聚合物或b)的亲水性-疏水性聚合物。在一些实施方案中，粒子还包含疏水性部分，如壳聚糖、聚(乙烯醇)或泊洛沙姆(poloxamer)。在一些实施方案中，a)的疏水性聚合物的至少一部分未被共价连接至c)的治疗性肽或蛋白质。在一些实施方案中，a)的疏水性聚合物的至少一部分被共价连接至c)的治疗性肽或蛋白质，例如，a)的疏水性聚合物的至少一部分被共价连接至c)的单一治疗性肽或蛋白质，或a)的疏水性聚合物的至少一部分被共价连接至c)的多种治疗性肽或蛋白质。在一些实施方案中，a)的疏水性聚合物的至少一部分被直接共价连接至c)的治疗性肽或蛋白质(例如，在疏水性聚合物的羧基末端或羟基末端处)。在一些实施方案中，c)的治疗性肽或蛋白质的至少一部分被经由连接基共价连接至疏水性聚合物。示例性连接基包括:包含使用“点击化学”(例如，如在W02006/115547中描述)来形成的部分的连接基，和包含酰胺、酯、二硫化物、硫化物、缩酮、丁二酸酯、肟、氨基甲酸酯、碳酸酯、甲硅烷基醚或三唑(例如，酰胺、酯、二硫化物、硫化物、缩酮、丁二酸酯或三唑)的连接基。在一些实施方案中，连接基包含官能团，如可在生理条件下裂解的键。在一些实施方案中，连接基包含多个官能团，如可在生理条件下裂解的键。在一些实施方案中，连接基包含官能团，如本文描述的键或官能团，所述键或官能团不直接连接至通过连接基在连接基的末端键联的第一或第二部分，而是处于连接基内部。在一些实施方案中，连接基可在生理条件下水解，连接基可在生理条件下酶促裂解，或连接基包含可以在生理条件下还原的二硫化物。在一些实施方案中，连接基不在生理条件下裂解，例如，连接基具有治疗性肽或蛋白质不需要被裂解以便具有活性的足够长度，例如，连接基的长度为至少约20埃(例如，至少约24埃)。在一些实施方案中，a)的疏水性聚合物的至少一部分通过治疗性肽或蛋白质的氨基末端共价连接至c)的治疗性肽或蛋白质的至少一部分；a)的疏水性聚合物的至少一部分通过治疗性肽或蛋白质的羧基末端共价连接至c)的治疗性肽或蛋白质的至少一部分；和/或a)的疏水性聚合物的至少一部分通过治疗性肽或蛋白质的氨基酸侧共价连接至c)的治疗性肽或蛋白质的至少一部分。在一些实施方案中，a)的疏水性聚合物的至少一部分与可以阻抑疏水性聚合物或粒子的pH的部分偶合。示例性pH阻抑部分包括弱碱性盐，如碳酸钙、氢氧化镁以及碳酸锌，和质子海绵(例如，包括一个或多个胺基团)，如聚胺。在一些实施方案中，b)的亲水性-疏水性聚合物的至少一部分被共价连接至c)的治疗性肽或蛋白质。在一些实施方案中，b)的亲水性-疏水性聚合物的至少一部分被共价连接至c)的单一治疗性肽或蛋白质。在一些实施方案中，b)的亲水性-疏水性聚合物的至少一部分被共价连接至c)的多种治疗性肽或蛋白质。在一些实施方案中，b)的亲水性-疏水性聚合物的至少一部分被直接共价连接至c)的治疗性肽或蛋白质。在一些实施方案中，c)的治疗性肽或蛋白质的至少一部分经由连接基共价连接至b)的亲水性-疏水性聚合物。示例性连接基包括:包含使用“点击化学”(例如，如在W02006/115547中描述)来形成的部分的连接基，和包含酰胺、酯、二硫化物、硫化物、缩酮、丁二酸酯、肟、氨基甲酸酯、碳酸酯、甲硅烷基醚或三唑(例如，酰胺、酯、二硫化物、硫化物、缩酮、丁二酸酯或三唑)的连接基。在一些实施方案中，连接基包含官能团，如可在生理条件下裂解的键。在一些实施方案中，连接基包含多个官能团，如可在生理条件下裂解的键。在一些实施方案中，连接基包含官能团，如本文描述的键或官能团，所述键或官能团不直接连接至通过连接基在连接基的末端键联的第一或第二部分，而是处于连接基内部。在一些实施方案中，连接基可在生理条件下水解，连接基可在生理条件下酶促裂解，或连接基包含可以在生理条件下还原的二硫化物。在一些实施方案中，连接基不在生理条件下裂解，例如，连接基具有治疗性肽或蛋白质不需要被裂解以便具有活性的足够长度，例如，连接基的长度为至少约20埃(例如，至少约24埃)。在一些实施方案中，b)的亲水性-疏水性聚合物的至少一部分在疏水性聚合物的羧基末端或羟基末端处共价连接至c)的治疗性肽或蛋白质。在一些实施方案中，b)的亲水性-疏水性聚合物的至少一部分通过治疗性肽或蛋白质的氨基末端共价连接至c)的治疗性肽或蛋白质的至少一部分。在一些实施方案中，b)的亲水性-疏水性聚合物的至少一部分通过治疗性肽或蛋 白质的羧基末端共价连接至c)的治疗性肽或蛋白质的至少一部分。在一些实施方案中，b)的亲水性-疏水性聚合物的至少一部分通过治疗性肽或蛋白质的氨基酸侧共价连接至c)的治疗性肽或蛋白质的至少一部分。在一些实施方案中，粒子进一步包含多种其它治疗性肽或蛋白质，其中其它治疗性肽或蛋白质不同于c)的治疗性肽或蛋白质，例如，多种其它治疗性肽或蛋白质的至少一部分被连接至a)的疏水性聚合物和/或b)的亲水性-疏水性聚合物中的至少一部分。在一些实施方案中，a)的疏水性聚合物的至少一部分是乳酸与乙醇酸的共聚物(即，PLGA)。例如，在一些实施方案中，a)的疏水性聚合物的一部分是乳酸与乙醇酸的比率为约15: 85或25: 75至约75: 25或85: 15，例如，乳酸与乙醇酸的比率为约50: 50的 PLGA。在一些实施方案中，a)的疏水性聚合物具有约6至约12kDa，例如约8至约IOkDa的重量平均分子量。在其它实施方案中，a)的疏水性聚合物具有约4至约SkDa的重量平均分子量。在一些实施方案中，a)的疏水性聚合物具有约10至约IOOkDa的重量平均分子量。在一些实施方案中，a)的疏水性聚合物占本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.08.20 US 61/375,771;2011.04.21 US 61/477,8271.一种粒子，其包含: a)多种疏水性聚合物； b)多种亲水性-疏水性聚合物；以及 c)多种治疗性肽或蛋白质，其中所述多种治疗性肽或蛋白质的至少一部分被共价连接至a)的疏水性聚合物或b)的亲水性-疏水性聚合物中的任一种。2.如权利要求1所述的粒子，其中a)的所述疏水性聚合物的至少一部分未共价连接至c)的治疗性肽或蛋白质。3.如权利要求1至2中任一项所述的粒子，其中a)的所述疏水性聚合物的至少一部分被共价连接至c)的治疗性肽或蛋白质。4.如权利要求1至3中任一项所述的粒子，其中c)的所述治疗性肽或蛋白质的所述至少一部分经由连接基共价连接至所述疏水性聚合物。5.如权利要求1至4中任一项所述的粒子，其中a)的所述疏水性聚合物的至少一部分通过所述治疗性肽或蛋白质的氨基酸侧链共价连接至c)的治疗性肽或蛋白质的至少一部分。6.如权利要求1至5中任一项所述的粒子，其中b)的所述亲水性-疏水性聚合物的至少一部分被共价连接至c)的治疗性肽或蛋白质。7.如权利要求1至6中任一项所述的粒子，其中b)的亲水性-疏水性聚合物的至少一部分被直接共价连接至c)的治疗性肽或蛋白质。8.如权利要求1至7中任一项所述的粒子，其中c)的所述治疗性肽或蛋白质的至少一部分经由连接基共价连接至b)的亲水性-疏水性聚合物。9.如权利要求1至8中任一项所述的粒子，其中b)的所述亲水性-疏水性聚合物的至少一部分通过所述治疗性肽或蛋白质的氨基酸侧链共价连接至c)的所述治疗性肽或蛋白质的至少一部分。10.如权利要求1至9中任一项所述的粒子，其中所述粒子进一步包含多种其它治疗性肽或蛋白质，其中所述其它治疗性肽或蛋白质不同于c)的所述治疗性肽或蛋白质。11.如权利要求1至10中任一项所述的粒子，其中所述多种其它治疗性肽或蛋白质的至少一部分被连接至a)的所述疏水性聚合物和/或b)的所述亲水性-疏水性聚合物的至少一部分。12.如权利要求1至11中任一项所述的粒子，其进一步包含抗衡离子。13.—种粒子，其包含: a)任选地多种疏水性聚合物； b)多种亲水性-疏水性聚合物-缀合物，其中所述亲水性-疏水性聚合物缀合物包含连接至带电荷的肽或带电荷的蛋白质的亲水性-疏水性聚合物；以及 c)多种带电荷的治疗性肽或带电荷的蛋白质，其中所述治疗性肽或蛋白质的电荷与缀合至所述亲水性-疏水性聚合物的所述肽或蛋白质的电荷相反，并且其中所述带电荷的治疗性肽或蛋白质与所述亲水性-疏水性聚合物-缀合物的所述带电荷的肽或所述带电荷的蛋白质形成非共价键(例如，离子键)。14.如权利要求13所述的粒子，其中所述粒子大致上不含疏水性聚合物。15.如权利要求13或14所述的粒子，其中b)的所述缀合物的所述疏水性-亲水性聚合物经由连接基共价连接至所述带电荷的肽。16.如权利要求1至15中任一项所述的粒子，其中a)的所述疏水性聚合物的至少一部分为乳酸与乙醇酸的共聚物(即PLGA)。17.如权利要求16所述的粒子，其中a)的所述疏水性聚合物的一部分为乳酸与乙醇酸的比率为约50: 50的PLGA。18.如权利要求1至17中任一项所述的粒子，其中b)的亲水性-疏水性聚合物的疏水性部分包含乳酸与乙醇酸的共聚物(即PLGA)。19.如权利要求18所述的粒子，其中b)的所述亲水性-疏水性聚合物的疏水性部分包含乳酸与乙醇酸的比率为约50: 50的PLGA。20.如权利要求1至19中任一项所述的粒子，其中b)的亲水性-疏水性聚合物的亲水性部分包含PEG。21.如权利要求1至20中任一项所述的粒子，其中所述治疗性肽包含约2至约60个氨基酸残基。22.如权利要求1至21中任一项所述的粒子，其中所述治疗性肽或蛋白质选自本文所述的治疗性肽或蛋白质。23.如权利要求1至22中任一项所述的粒子，其进一步包含表面活性剂。24.如权利要求1至23中任一项所述的粒子，其中所述粒子的直径小于约200nm(例如小于约150nm)。25.如权利要求1至24中任一项所述的粒子，其中所述粒子的(电位为约-20至约+20mV (例如约-5至约+5mV)。26.—种粒子，其包含: a)多种疏水性聚合物； b)多种亲水性-疏水性聚合物；以及 c)蛋白质，其中所述蛋白质被共价连接至a)的疏水性聚合物或b)的亲水性-疏水性聚合物。27.一种组合物，其包含如前述权利要求中任一项所述的多种粒子。28.—种试剂盒，其包含如前述权利要求中任一项所述的多种粒子或如前述权利要求中任一项所述的组合物。29.—种单一剂量单位，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：O·S·费策，J·黄，P·利姆索，PS·额，S·斯文松，
申请(专利权)人：天蓝制药公司，
类型：
国别省市：