抗病毒剂制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗病毒、例如流感病毒的包含氨基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6(SEQ?ID?NO1)的式A的剂，特另是肽，或所述肽的片段或变体，其中X1可以是苯丙氨酸、异亮氨酸或色氨酸；X2可以是亮氨酸或苯丙氨酸或丙氨酸；X3可以是酪氨酸或缬氨酸；X4可以是亮氨酸、苯丙氨酸或异亮氨酸；X5可以是苯丙氨酸或丙氨酸；且X6可以是缬氨酸、精氨酸或酪氨酸，其中所述肽片段或变体能够特异性地结合血凝素以抑制其表面上具有血凝素的病毒例如流感病毒的结合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种剂，更特别地涉及对于治疗其衣壳表面上具有血凝素、其表面上包括血凝素-神经氨酸酶结构的病毒有用的肽或肽模拟物，特别是对于治疗流感有用的肽或其模拟物。另外，本专利技术涉及包含所述剂、特别是肽或肽模拟物的组合物，及所述剂或组合物作为被其表面上具有血凝素的病毒、例如流感病毒感染之前的预防性治疗和/或感染之后的治疗的用途。
技术介绍
已知多种病毒在其表面上包括血凝素且这被认为使得该病毒能够粘附到包含唾液酸的细胞受体并从而引发感染。通常称为流行性感冒的流感是由RNA病毒引起的传染病。血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)是流感病毒颗粒外部上的两种大的糖蛋白。HA被认为介导病毒与靶细胞上的唾液酸糖结合，而NA被认为介导病毒从受感染的细胞释放。在病毒分类中，流感病毒已被命名为甲型流感病毒、乙型流感病毒和丙型流感病毒。甲型流感病毒可基于抗体反应被细分为不同的血清型，例如HlNl、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3和H10N7。乙型流感几乎只感染人，而丙型流感感染人、狗和猪，但是不如甲型或乙型流感常见。在西方，季节性流感造`成一定数量的死亡，例如，在美国每年约30，000人死于流感感染，多至200，000人住院。就流行病来讲，这些数字将明显更大，且如果流行性的流感毒株致病性特别强的话，British Medical Journal已估计,这样的爆发将花费英国约￡720 亿。目前，已经研发了在控制流感和阻碍传播方面有活性的多种抗病毒药物。概括地讲，这些药物可分成以下种类1.神经氨酸酶抑制剂(NAI，例如奥塞米韦(Tamiflu )和扎那米韦(Relenza ))。这些药物阻碍病毒从受感染的细胞离开。2.金刚烷衍生物(例如金刚烷胺(Symmetrel )和金刚乙胺(Flumadine ))。这些药物阻碍流感病毒M2离子通道蛋白的功能。3.阻碍病毒进入细胞的剂。4.阻碍细胞内流感病毒感染的其他剂，例如RNA聚合酶和SiRNA的抑制剂。专利技术概述本专利技术涉及用于治疗其表面上包括血凝素的病毒，例如流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、副流感病毒、呼吸道合胞体病毒(RSV)、风疹病毒、狂犬病病毒、尼帕病毒、亨德拉病毒、犬瘟热病毒、海豹瘟热病毒、牛瘟病毒、新城疫病毒、仙台病毒或偏肺病毒的式A的剂。合适地，本专利技术可涉及用于治疗选自由呼吸道合胞体病毒、偏肺病毒和流感病毒组成的组的病毒，特别是偏肺病毒和流感病毒的式A的剂。本专利技术的剂在结合植物血凝素方面可以是有用的。特别地，本专利技术涉及用于治疗流感的式A的剂。式A的剂可以能够特异性地结合病毒的特定血凝素，特别是流感病毒的血凝素，更特别地甲型流感病毒，更特别地H1N1、H3N2、H5N1和H7N1类型的流感病毒，更特别地流感病毒 A/W SN/33H1N1、A/PR8/34H1N1、A/England/195/09/PR8HlNl、A/Victoria/3/75/PR8H3N2, A/Udorn/72H3N2 和 A/Vietnam/1194/04/PR8H5N1 的血凝素。本专利技术人已确定，式A的剂与血凝素的结合抑制病毒，特别是流感病毒感染细胞的能力，使得该剂能够以预防性的方式起作用，将病毒，特别是流感病毒对受治疗者的感染和感染的风险降至最小。因此，本专利技术的第一方面提供了用于治疗病毒例如流感病毒的包含具有氨基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6 (SEQ ID N01)的肽、或所述肽的片段或变体的式A的剂，其中X1可以是苯丙氨酸、异亮氨酸或色氨酸； X2可以是亮氨酸或苯丙氨酸或丙氨酸；X3可以是酪氨酸或缬氨酸；X4可以是亮氨酸、苯丙氨酸或异亮氨酸；X5可以是苯丙氨酸或丙氨酸；且X6可以是缬氨酸、 精氨酸或酪氨酸，其中所述剂或肽片段或变体能够特异性地结合血凝素以抑制其表面上具有血凝素的病毒例如流感病毒与细胞的结合。因此，本专利技术提供了用于治疗与其表面上包括血凝素的病毒有关的病理，特别是流感病毒的病理的方法。该方法通过对受治疗者、例如人施用治疗量的一种或多种本专利技术的剂来实施，从而治疗所述病毒的已确定的病毒感染或预防性地治疗病毒感染，特别是流感。在实施方式中，该剂抑制或阻断病毒上的血凝素受体。在实施方式中，该剂可结合流感病毒上的血凝素以抑制流感病毒与细胞的结合。在这些实施方式中，该剂可用于流感的治疗，特别是流感的预防性治疗。允许确定剂与血凝素的结合的合适的功能测试是基于ELISA的测定，例如本文所述的流感血凝素结合测定(ELISA)或使用其表面上具有血凝素的一种不同的相应病毒对该ELISA的适当修改。在实施方式中，式A的剂可包含具有来自下列的C末端或N末端的至少4个、至少5个、至少6个氨基酸的肽FP2 WLVFFVIAYFAR SEQ ID NOll或FPl WLVFFVIFYFFR SEQ ID N018其特征在于，所述肽可特异性地结合血凝素。又在另外的实施方式中，式A的剂可以是FP2或FPl的至少4、5或6个连续氨基酸，其特征在于所述肽可特异性地结合血凝素。又在另外的实施方式中，式A的剂可以是FP2的至少4、5或6个连续氨基酸，其特征在于所述肽可特异性地结合血凝素。在实施方式中，式A的剂可以是不包含FP2或FP1，特别是FP2的C末端的1、2、3、4、5、6、7个氨基酸的肽，其特征在于所述肽可特异性地结合血凝素。在实施方式中，式A的剂可以是不包含FP2或FP1，特别是FP2的N末端的1、2、3、4、5、6、7个氨基酸的肽，其特征在于所述肽可特异性地结合血凝素。在实施方式中，具有FP2或FPl的至少4个、至少5个、至少6个连续氨基酸的肽片段的至少1、2或3个氨基酸可被另一种氨基酸保守置换，其特征在于所述肽可特异性地结合血凝素。在实施方式中，式A的剂可具有肽WLVFFVIAYFAR(FP2) (SEQ ID NOlI)的至少4个连续氨基酸或可以是肽FP2的变体，其中所述肽变体包含被另一种氨基酸保守置换的I和3个之间的氨基酸，其特征在于所述肽可特异性地结合血凝素。应理解的是，所述变体还可包括本文所讨论的类肽修饰例如以增加肽的稳定性。如本领域技术人员将理解的，保守置换是指用生物学和/或化学上相似的另一种氨基酸取代一种氨基酸。如通过本文讨论的特定序列FP1、FP2、FP3、FP4、FP7、FP8和FP9例示的，本专利技术的剂可以是包含可形成卷曲或α螺旋结构的至少4个、至少5个、至少6个氨基酸的肽，所述肽的氨基酸序列通常为脂族或疏水性的。不希望被理论约束地，该肽的三维结构可在卷曲结构例如α-螺旋的一侧上提供至少一个疏水区域或片状区。可选择地，该三维结构可在卷曲结构例如α螺旋的反面或卷曲结构的同一面上提供至少两个疏水区域，其中这些疏水区域被间隔开。在实施方式中，本专利技术的剂可以是具有包含下列的氨基酸序列的肽FFVIFY (SEQ ID Ν02)WLVFFV (SEQ ID Ν05)或FFVIAYFAR(SEQ ID NO 16)FFVIAY (SEQ ID N022)、IAYFAR (SEQ ID N023)。在特定实施方式中，本专利技术的剂，特别是SEQ ID N02、5、16、22或23可包括肽或其模拟物，其中一个、两个或三 个苯丙氨酸氨基酸残基被酪氨酸置本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.07.28 GB 1012651.41.一种式A的剂，所述式A的剂用于治疗其表面上具有血凝素的病毒，所述剂包含具有氨基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6(SEQ ID NOl)的肽、或所述肽的片段或变体，其中 X1可为苯丙氨酸、异亮氨酸或色氨酸； X2可为亮氨酸或苯丙氨酸或丙氨酸； X3可为酪氨酸或缬氨酸； X4可为亮氨酸、苯丙氨酸或异亮氨酸； X5可为苯丙氨酸或丙氨酸；且 X6可为缬氨酸、精氨酸或酪氨酸， 其中所述肽片段或变体能够特异性结合血凝素以抑制其表面上具有血凝素的病毒与细胞的结合。2.如权利要求1中所述的式A的剂，包含具有WLVFFVIAYFAR(FP2)或WLVFFVIFYFFR(FPl)的至少4个连续氨基酸的肽或所述肽的变体，其中所述肽的变体能够特异性结合血凝素。3.如权利要求1或2中所述的式A的剂，所述肽的变体包含被另一种氨基酸保守置换的I和3个之间的氨基酸，其特征在于所述肽可特异性结合血凝素。4.如权利要求1或2中所述的式A的剂，具有WLVFFVIAYFAR(FP2)的至少4个连续氨基酸的肽或所述肽的变体，其中所述肽的变体包含被另一种氨基酸保守置换的I和3个之间的氨基酸，其特征在于所述肽可特异性结合血凝素。5.如权利要求1至3中任一项所述的剂，所述肽具有氨基酸序列FFVIFY(SEQ ID N02)或WLVFFV (SEQ ID N05)，其中任选地SEQ ID N02或SEQ ID N05还可在所述肽的C末端或N 末端包括 RRKK (SEQ ID N03)。6.如权利要求1至3中任一项所述的剂，所述肽具有选自下列的氨基酸序列IFYFFR SEQ ID N08、和IAYFAR SEQ ID NOlO。7.如权利要求1至3中任一项所述的剂，其中所述肽包含选自下列的氨基酸序列8.如权利要求7所述的剂，包含具有选自下列的氨基酸序列的肽9.如权利要求8所述的剂，包含具有选自下列的氨基酸序列的肽 FP3 WLVFFVIFYFFRRRKK SEQ ID N012 FP2 WLVFFVIAYFAR SEQ ID NOll FP4 RRKKWLVFFVIYFFR SEQ ID N013 或由SEQ ID Noll至13提供的氨基酸序列的片段或变体，所述肽或所述片段或变体能够特异性结合血凝素并抑制病毒与细胞的结合。10.如权利要求9所述的剂，包含具有选自下列的氨基酸序列的肽 FP3 WLVFFVIFYFFRRRKK SEQ ID N012、 FP4 RRKKWLVFFVIYFFR SEQ ID N013, 或由SEQ ID Nol2或13提供的氨基酸序列的片段或变体，所述肽或所述片段或变体能够特异性结合血凝素并抑制病毒与细胞的结合。11.如权利要求9所述的剂，包含具有氨基酸序列WLVFFVIAYFAR(SEQ ID NOl I)的肽。12.如权利要求1所述的剂，所述剂用于治疗其表面上具有血凝素的病毒，所述剂由具有WLVFFVIAYFAR (FP2)或WLVFFVIFYFFR (FPl)的至少4个连续氨基酸的肽或所述肽的变体组成，其中所述肽的变体能够特异性结合血凝素。13.如权利要求12所述的剂，由具有选自下列的氨基酸序列的肽组成14.如权利要求1至13中任一项所述的剂，所述剂用于治疗其表面上具有血凝素的病毒，其中所述病毒是流感病毒。15.一种式A的剂，所述式A的剂用于预防受治疗者体内的病毒感染，所述剂包含氨基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6 (SEQ ID Ν01)，或所述肽的片段或变体，其中 X1可为苯丙氨酸、异亮氨酸或色氨酸； X2可为亮氨酸或苯丙氨酸或丙氨酸； X3可为酪氨酸或缬氨酸； X4可为亮氨酸、苯丙氨酸或异亮氨酸； X5可为苯丙氨酸或丙氨酸；且 X6可为缬氨酸、精氨酸或酪氨酸， 其中所述肽片段或变体能够特异性结合血凝素以抑制其表面上具有血凝素的病毒与细胞的结合，其中所述病毒感染是由其表面上具有血凝素的病毒引起的。16.如权利要求15所述的式A的剂，包含具有WLVFFVIAYFAR(FP2)或WLVFFVIFYFFR(FPl)的至少4个连续氨基酸的肽或所述肽的变体，其中所述肽的变体能够特异性结合血凝素。17.如权利要求16所述的式A的剂，包含具有被另一种氨基酸保守置换的I和3个之间的氨基酸的肽的变体，其特征在于所述肽可特异性结合血凝素。18.如权利要求17所述的式A的剂，包含具有WLVFFVIAYFAR(FP2)的至少4个连续氨基酸的肽或所述肽的变体，其中所述肽的变体包含被另一种氨基酸保守置换的I和3个之间的氨基酸，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：安东尼·纳什，贝尔纳黛特·杜蒂亚，马克·史蒂文斯，
申请(专利权)人：爱丁堡大学董事会，
类型：
国别省市：