包含溴己新的含水组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含溴己新的含水组合物，每100ml所述组合物包含少于10g的糖醇，且涉及其在急性和慢性支气管肺障碍的化解分泌物治疗中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含溴己新的含水组合物已知溴己新(bromhexine)为植物来源活性物质鸭嘴花碱(vasicine)的一种合成衍生物。其在支气管道内具有化解分泌物(secretolytic)和刺激分泌(secretomotor)的效果。临床实验已经表明，其能减轻咳嗽并辅助咳出痰。通过降低粘度和激活纤毛上皮，其能促进粘液排出。因此，溴己新用于在伴有粘膜生成和运输障碍的急性和慢性支气管肺疾病的化解分泌物治疗。也已知盐酸溴己新在贮藏时会发生缓慢的降解。根据有关盐酸溴己新的欧洲专论(PhEurmonograph0706)，其降解产物尤其为：(A)(2-氨基-3,5-二溴苯基)甲醇、(B)2-氨基-3,5-二溴-苯甲醛、(C)N-(2-氨基苄基)-N-甲基环己胺、(D)N-(2-氨基-5-溴苄基)-N-甲基环己胺和(E)(3RS)-6,8-二溴-3-环己基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-为了稳定包含溴己新的组合物，JP10101581教导可使用还原剂和/或螯合络合剂。JP200281562和JP2007119453教导可使用糖醇来稳定包含溴己新的组合物。JP63313725教导麦芽糖醇可作为一种尤其合适的稳定剂。JP10036292和JP10306038教导，所述糖醇的另一个优点是能掩盖溴己新的固有苦味。一种尤其稳定的包含溴己新的含水组合物已经上市，其名称为止咳糖浆(内服溶液)。该组合物包含盐酸溴己新(8mg/5ml)、麦芽糖醇糖浆、苯甲酸、左薄荷脑、三氯蔗糖、矫味剂和纯净水。本专利技术待解决的问题在于提供一种溴己新的水溶液，其特征在于尤其高的稳定性，即尤其低的溴己新降解率。尤其希望制备一种适合用箔片包装的组合物。此外，如果可能，则本专利技术所述的组合物特征应在于可充分掩盖溴己新的苦味。此外，如果可能，则本专利技术所述的组合物特征还应在于其质地可提供适宜的口感。根据本专利技术，通过包含溴己新的含水组合物解决了上述问题。每100ml组合物包含少于10g的糖醇溶解于其中。本专利技术所述的组合物，其令人惊讶的特征尤其在于非常低的溴己新降解率，尽管用于稳定其的糖醇用量小。因此，无需像现有技术中教导的那样加入还原剂和/或螯合络合剂。基于溴己新的已知效果，本专利技术所述的组合物尤其适合用作止咳酏剂或止咳糖浆。因此，另一方面，本专利技术涉及本专利技术所述的组合物在急性和慢性支气管肺疾病的化解分泌物治疗中的用途。本专利技术范围内，术语“溴己新”是指N-(2-氨基-3,5-二溴苄基)-N-甲基环己胺盐酸盐。通常，每100ml本专利技术所述的组合物包含0.04至0.4g溴己新。在不同情况下，溴己新的量是指所用盐的量。优选地，在各种情况下，每100ml本专利技术所述的组合物包含0.08至0.32g溴己新，例如0.16g。本专利技术的一个具体实施方案涉及本专利技术中所述组合物，其包含溴己新作为唯一的活性成分，即所谓的单方制剂。本专利技术范围内，术语“糖醇”是指将糖(尤其是单糖或二糖)还原后可以得到的化合物。通常在药物组合物中用作添加剂的糖醇，包括山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、甘露醇、苏糖醇、赤藓醇和阿拉伯糖醇。每100ml本专利技术所述的组合物中糖醇的量少于10g。优选地，在各种情况下，每100ml本专利技术所述的组合物中糖醇的量少于5g，最优选少于1g。本专利技术的一个具体实施方案涉及不含糖醇的组合物。本专利技术范围内，术语“含水组合物”是指液体组合物，其溶剂含有至少50重量%的水。该溶剂的其余部分通常选自醇类，例如乙醇、聚乙烯二醇(聚乙二醇)、丙二醇和甘油。但是，术语“含水组合物”优选是指组合物中溶剂含有至少80重量%的水，更优选含有至少90重量%的水。一个具体实施方案涉及溶剂仅由水组成的本专利技术组合物。该组合物不含醇，因此本质上适合儿童使用。在本专利技术所述的组合物中，其溶剂的比例通常为至少50重量%。本专利技术所述的组合物优选特征在于溶剂含量为至少70重量%，最优选为至少80重量%。本专利技术所述的组合物也可允许溶剂含量为至少90重量%或至少95重量%，因为其不包含糖醇用于稳定。通常，本专利技术所述的组合物包含合适的增稠剂。其可根据剂型的需要，将本专利技术所述的组合物调整为所需粘度。因此，为达到所需粘度，本专利技术所述的组合物包含适量的增稠剂。通常，每100ml本专利技术所述的组合物包含0.05至5g增稠剂。合适的增稠剂选自：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)和甲基乙基纤维素(MEC)。优选地，增稠剂选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟乙基纤维素(HEC)和羟丙基纤维素(HPC)。本专利技术中使用的增稠剂尤其为羟乙基纤维素。本专利技术所述的组合物特征通常在于在20°C的温度具有范围为50mPas至30Pas的粘度。一个具体实施方案涉及本专利技术所述的组合物，其中该组合物为一种止咳酏剂或止咳糖浆。在不同情况下，该特殊剂型在20°C的温度的粘度通常为至少100mPas，尤其至少120mPas。每100ml本专利技术所述的组合物中存在含量范围通常为0.1至1g的增稠剂。通常，本专利技术所述的组合物包含合适的甜味剂。优选地，本专利技术中所用的甜味剂与糖醇不同，即在本实施方案中，本专利技术所述的组合物不含糖醇。合适的甜味剂选自：三氯蔗糖、乙酰舒泛、阿司帕坦、环己氨磺酸盐、糖精、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、拉克替醇、赤藓醇、阿力甜、索马甜和新橙皮苷二氢查耳酮。优选使用三氯蔗糖、乙酰舒泛、阿司帕坦、环己氨磺酸盐、糖精、阿力甜、索马甜和新橙皮苷二氢查耳酮。甜味剂尤其优选三氯蔗糖。每100ml本专利技术所述的组合物中通常包含0.01g至10g的甜味剂。优选地，在各种情况下，每100ml本专利技术所述的组合物中优选包含0.1至1g，尤其优选0.1至0.5g的甜味剂。通常，本专利技术所述的组合物包含合适的防腐剂。为了明确，这里使用的术语“防腐剂”不涉及糖醇，尽管已知糖醇也具有防腐剂的效果。合适的防腐剂包括例如苯甲酸、山梨酸、硫酸或其盐。尤其是苯甲酸已被证实为适合用作包含溴己新的组合物的防腐剂。每100ml本专利技术所述的组合物中通常包含0.005至0.5g的防腐剂。每100ml本专利技术所述的组合物中在不同情况下优选包含0.01至0.1g，尤其优选0.02至0.05g的防腐剂。通常，本专利技术所述的组合物具有范围为2.0至6.0，优选为2.5至4.5的pH值。尤其优选地，本专利技术所述的组合物的pH范围为3.0至4.0。合适的酸度调节剂为例如苹果酸、富马酸、乳酸，柠檬酸、酒石酸、正磷酸、偏酒石酸、己二酸或琥珀酸。如果在本专利技术所述的组合物中将酸或其盐用作防腐剂，则通常无需另外使用酸度调节剂。因此，在这一具体实施方案中，本专利技术所述的组合物通常不包含酸度调节剂。在另一个优选实施方案中，本专利技术所述的组合物不包含任何还原剂和/或螯合络合剂，例如酒石酸、EDTA等。前文所述的一种组合物由以下组成：a)溴己新0.04g至0.4g，b)增稠剂0.005g至5g，c)甜味剂0.01g至10g，d)其他合适的添加剂，其选自：防腐剂、酸度调节剂、消泡剂、矫味剂和着色剂，其含量为0至10g，且e)加水至100ml。对于所述具体实施方案的成分的优选量和特性，适用之前的解释。本领域技术人员已知合适的消本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.07.12 EP 10169236.61.含水组合物，其由以下组成：a)溴己新0.08g至0.32g，b)增稠剂0.005g至5g，其选自：羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素和甲基乙基纤维素，c)甜味剂0.01g至10g，其选自：三氯蔗糖、乙酰舒泛、阿司帕坦、环己氨磺酸盐、糖精、阿力甜、索马甜和新橙皮苷二氢查耳酮，d)其他合适的添加剂，其选自：防腐剂、酸度调节剂、消泡剂、矫味剂和着色剂，其含量为0至10g，且e)加水至100ml，其中所述组合物不含糖醇。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物在20℃的温度具有范围为50mPas至30Pas的粘度。3.如权利要求1所述的组合物，其包含合适的防腐剂。4.如权利要求2所述的组合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：U舒林，B普罗曼，A赞波尼，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：
国别省市：