治疗肝细胞癌的方法技术

本发明专利技术提供通过给予包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物治疗肝细胞癌(HCC)的方法和组合物。本发明专利技术还提供治疗HCC的联合治疗方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物和另一药剂，如抑制微管拆散的药剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通过给予包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物治疗肝细胞癌(HCC)的方法和组合物。背景 肝细胞癌(HCC)是全世界第五个最常见的癌症并且是与癌症相关死亡的第三个最常见原因。参见Parkin D. M. , Lancet 0ncology2:533-43 (2001)。在临床表现的过程中该疾病常常被确诊得较晚。结果，仅10-15%的患者是治疗性外科手术的人选。对于大多数的HCC患者，系统性化学疗法或支持性治疗是主要的治疗选择。然而，大多数化学疗法药剂显示了有限的有效性并且还不能够提高患者存活率。参见例如Yeo W.等人.，J.of the National Cancer Institute 97:1532-8 (2005)、Gish R. G.等人.，J. of ClinicalOncology 25:3069-75 (2007)、Ramanathan R. K.等人 ，J. of Clinical Oncology24:4010(2006)和 0’Dwyer P. J.等人.，J.of Clinical Oncology 24:4143(2006)。在与乙型肝炎病毒有关的HCC患者上的索拉非尼(Sorafenib)——VEGF受体、PDGF受体和Raf的一种口服多激酶抑制剂一的近期III期随机试验第一次显示延长了晚期患者的存活率。参见Cheng A. L.等人 ，Lancet Oncology 10:25-34(2009)。但是，总存活率中值仅由安慰剂组中的4. 2个月增加至治疗组中的6. 5个月。此外，HCC经常耐受化学疗法并且已知过度表达广谱抗药基因，如MDRl (P-gp)和多抗药性蛋白质(MRPs)。参见例如Ng1.等人.，American J. ofClinical Pathology 113:355-63 (2000)、Endicott J. A.等A , Annual Review of Biochemistry 58:137—71 (1989)和 Park J. G.等人.，J. of theNational Cancer Institute 86:700-5(1994)。大多数HCC患者的不利临床过程突显了非常需要更有效的化学疗法以及研发靶向策略。紫杉烧(如太平洋紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel))是一类具有抵抗广泛范围的人类癌症的抗肿瘤活性的双萜类药物。太平洋紫杉醇最初从紫杉树的树皮中分离出来，并且已知通过干扰微管断裂的正常功能起作用。太平洋紫杉醇结合至微管蛋白的P亚单位——微管的结构单元，引起微管结构的超稳定。形成的太平洋紫杉醇/微管结构不能拆散，从而阻止有丝分裂和抑制血管发生。虽然已经显示太平洋紫杉醇有效抵抗各种恶性瘤细胞如乳腺癌、黑素瘤和卵巢癌，但是已经质疑它抵抗HCC的有效性。HCC患者的太平洋紫杉醇的II期临床试验在British Journal of Cancer, 78 (I)，24-39，1998中报道，其推断太平洋紫杉醇在HCC患者中没有显著的抗癌作用。另一方面，报道了多西紫杉醇抵抗HCC细胞比太平洋紫杉醇更有活性。美国专利申请号2008/0045584。基于白蛋白的纳米颗粒组合物已经研发，作为用于递送基本上不溶于水的药物如紫杉烷的药物递送系统。参见，例如，美国专利号5,916, 596 ;6，506，405 ;6，749，868和6，537，579、7，820，788，并且也在美国专利公开号2007/0082838中。基于白蛋白的纳米颗粒技术利用蛋白质白蛋白的天然性质传输和递送基本上不溶于水的药物至疾病部位。这些纳米颗粒容易结合进入身体自身的运输过程并且能够利用瘤对白蛋白的吸引，使得纳米颗粒中更高浓度的活性药物能够递送至目标部位。另外，基于白蛋白的纳米颗粒技术通过避免在给药过程中对于有毒化学药品如溶剂的需要，提供了提高药物的溶解性的能力，从而通过消除与溶剂有关的副作用潜在地提高了安全性。本文参考的所有出版物、专利、专利申请和出版的专利申请的公开内容据此通过引用以其整体并入本文。专利技术简述在一些实施方式中，本专利技术提供在有需要的个体中治疗肝细胞癌(HCC)的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物(下文中也称为“纳米颗粒组合物”或“紫杉烷纳米颗粒组合物”)。在一些实施方式中，紫杉烷是太平洋紫杉醇。在一些实施方式中，紫杉烷是多西紫杉醇。在一些实施方式中，白蛋白是人血清白蛋白。在一些实施方式中，纳米颗粒包括用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇(或多西紫杉醇)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，组合物包括白蛋白稳定的太平洋紫杉醇(Nab-太平洋紫杉^(Abraxane ))的纳米颗粒制剂。在一些实施方式中，组合物是Nab-太平洋紫杉醇(AbraxaneOi)) o 因此，例如，在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗肝细胞癌(HCC)的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗肝细胞癌(HCC)的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗肝细胞癌(HCC)的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆，并且其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗肝细胞癌(HCC)的方法，包括给予个体有效量的含有Nab-太平洋紫杉醇的组合物。在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗肝细胞癌(HCC)的方法，包括给予个体有效量的Nab-太平洋紫杉醇。在一些实施方式中，静脉内给予组合物。在一些实施方式中，门静脉给予组合物。在一些实施方式中，动脉内给予组合物。在一些实施方式中，腹膜内给予组合物。在一些实施方式中，肝内给予组合物。在一些实施方式中，通过肝动脉输注给予组合物。还提供用于治疗HCC的联合治疗方法。因此，例如，在一些实施方式中，提供了在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的至少一种其它药剂，其中所述其它药剂抑制微管拆散。可同步地或顺序地给予纳米颗粒组合物和其它药剂。在一些实施方式中，同时地给予纳米颗粒组合物和其它药剂。在一些实施方式中，紫杉烷是太平洋紫杉醇。在一些实施方式中，紫杉烷是多西紫杉醇。在一些实施方式中，白蛋白是人血清白蛋白。在一些实施方式中，纳米颗粒包括用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇(或多西紫杉醇)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，组合物包括白蛋白稳定的太平洋紫杉醇(Nab-太平洋紫杉醉(Abraxane ))的纳米颗粒制剂。在一些实施方式中，组合物是N本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.03.26 US 61/318,1531.在有需要的个体中治疗肝细胞癌(HCC)的方法，包括给予个体有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物。2.在有需要的个体中治疗HCC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的至少一种其它药剂，其中所述其它药剂抑制微管拆散。3.权利要求2所述的方法，其中同步地或顺序地给予所述纳米颗粒组合物和所述其它药剂。4.权利要求2所述的方法，其中同时地给予所述纳米颗粒组合物和所述其它药剂。5.权利要求2所述的方法，其中所述其它药剂抑制直接或间接促进微管拆散的分子。6.权利要求2所述的方法，其中所述其它药剂抑制选自ABPl、ARHGAP4、HSPA8、LCPl、PACSIN2、RUNX1T1、STMNl和微管蛋白和TUBB4的分子。7.权利要求6所述的方法，其中所述其它药剂是STMNl的抑制剂。8.权利要求7所述的方法，其中所述其它药剂是抗STMNl的siRNA。9.权利要求7所述的方法，其中所述其它药剂是藤黄或其衍生物。10.权利要求2所述的方法，其中所述其它药剂激活直接或间接促进微管组装的分子。11.权利要求2所述的方法，其中所述其它药剂激活选自ABI1、BCL2L11XDC42、CHRM...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·亚，N·王，
申请(专利权)人：阿布拉科斯生物科学有限公司，
类型：
国别省市：