本发明专利技术提供了一种含有重组人促红素的药物组合物及其制备方法，所述药物组合物包括以下组分：甘露醇、磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液、重组人血白蛋白以及有效量重组人促红素。本发明专利技术采用重组人血白蛋白和甘露醇作为保护剂，可以有效提高其稳定性，并且有效阻止其在注射器或者容器壁吸附，同时在本发明专利技术pH值以及特定的缓冲条件下，能够有效减缓在常温下蛋白质的失活，从而使得本发明专利技术注射液更容易保存和运输。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种含有重组人促红细胞生成素的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
促红细胞生成素(Erythropoietin, ΕΡ0)简称促红素，是为分子量6_7万的糖蛋白，是一种促进红系造血前体细胞分化、繁殖的细胞因子，其能促使未分化的干细胞分化成红细胞系干细胞(erythropoietin responsive cell)。对进一步再成熟为成红血细胞、网织红细胞，血红蛋白的合成以及流入末梢血管等均有促进作用。一般在贫血和低氧状态时，根据身体组织对氧的需要，促红细胞生成素的供给量将增加，但在肾脏贫血时其含量则非常低。在临床上，促红细胞生成素主要用于增加红血球的数目，用于贫血、组织断离、早产儿，用在癌学和血液学方面。1983年由Lin等成功分离并克隆了 EPO基因，1985年利用基因工程技术开始大批量生产重组人促红细胞生成(rHuEPO)并开始用于临床实验，美国食品药品管理局(FDA)于1989年正式批准rHuEPO应用于贫血的临床治疗。rHuEPO在水溶液中稳定性差，所以rHuEPO在溶液中需要加入保护剂以增加其稳定性，并防止器被吸附在容器的内壁上。CN1247257C公开了一种充足人促红细胞生成素制剂，其包括甘露醇、L-组氨酸盐酸盐、金属离子螯合剂、pH值缓冲液、氯化钠等试剂。CN100502943C公开了一种重组人促红细胞生成素的药物注射剂，其包括pH值缓冲液、聚山梨酯80及聚山梨酯20、氯化钠以及等成分。这两篇文献认为使用人血白蛋白存在潜在的血源污染以及药物过敏等问题。 然而，使用金属离子螯合剂可能会引起低血钙等问题，而使用聚山梨酯80则会导致胶态离子形成，一些rHuEPO分子聚集到这些胶态离子的表面，进入机体后可激发机体免疫系统，最终导致抗体产生(Schellekens等)，从而引起抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)。研究表明rHuEPO易受保存及运输过程中温度过高的影响，其结构中冷链变性可能是诱发抗体产生的关键。另外，在运输过程中极易导致rHuEPO的失活。目前为止还没有有效的解决方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术中重组人促红素稳定性较差的问题，提供一种稳定性更好的含有促红细胞生成素的药物组合物。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案一种含有重组人促红素的药物组合物，其包括以下组分甘露醇0. 5 10% (W/V);磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液 10 IOOmM, ρΗ5· 5 7· 5 ;重组人血白蛋白0.001 0.1%;有效量重组人促红素。优选，本专利技术药物组合物包括以下组分甘露醇5% (W/V)；磷酸二氢钠-枸橼酸缓冲液 25mM，pH6.5;重组人血白蛋白0.01%;有效量重组人促红素。上述有效量的重组人促红素可以是在临床上直接使用的浓度，或者其浓缩品，例如可以是 200 30000IU/ml，优选 500 20000IU/ml。本专利技术药物组合物可以是水针剂，也可以制成冻干粉，优选为水针剂。本专利技术还提供制备上述药物组合物的方法，其是将磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液、甘露醇、重组人血白蛋白、重组人促红素加入注射用水溶解，并定容。所述定容后还包括除菌和灌装的步骤。所述除菌的方法优选采用过滤除菌法，依次使用O. 45 μ m和O. 22 μ m的滤膜过滤除菌。在灌装时在瓶中填充氮气，并压塞轧盖。本专利技术采用重组人血白蛋白和甘露醇作为保护剂，可以有效提高其稳定性，并且有效阻止其在注射器或者容器壁吸附，同时在本专利技术pH值以及特定的缓冲条件下，能够有效减缓在常温下蛋白质的失活，从而使得本专利技术注射液更容易保存和运输。有意思的是，单独使用甘露醇或者人血白蛋白作为稳定剂则其在常温下的保存效果远不如本专利技术注射液的保存效果。本专利技术中的人血白蛋 白使用的重组人血白蛋白，因而不存在血源污染的风险问题，而本专利技术中的人血白蛋白用量极低，仅为人血白蛋白注射用的万分之一，从而极大地降低了部分人群对人血白蛋白过敏的风险。具体实施例方式以下实施例用于进一步说明本专利技术，但不应理解为对本专利技术的限制。在不背离本专利技术精神和实质的前提下，对本专利技术所作的修饰或者替换，均属于本专利技术的范畴。实施例1配方本专利技术药物组合物包括以下比例的成分甘露醇5% (W/V)；磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液25mM，pH6. 5 ；重组人血白蛋白0.01% (W/V)；重组人促红素5000IU/ml ；余量为水。制备方法配置500mL50mM的磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液(pH6. 5)，加入50g甘露醇，搅拌溶解，加入O.1g重组人血白蛋白，以及5X IO6IU重组人促红素，用注射用水定容至1000ml。依次用O. 45μηι和O. 22μηι的滤膜过滤,并分装,每瓶Iml,用氮气填充,压塞轧盖即得5000IU/ml的重组人促红细胞生成素制剂。实施例2配方本专利技术药物组合物包括以下比例的成分甘露醇0.5% (W/V);磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液10mM，pH5. 5 ；重组人血白蛋白 0.001% (W/V)；重组人促红素200IU/ml ；余量为水。制备方法配置500mL20mM的磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液(pH5. 5)，加入5g甘露醇，搅拌溶解，加入O. Olg重组人血白蛋白，以及2X IO5IU重组人促红素，用注射用水定容至1000ml。依次用O. 45μηι和O. 22μηι的滤膜过滤,并分装,每瓶Iml,用氮气填充,压塞轧盖即得200IU/ml的重组人促红细胞生成素制剂。实施例3配方本专利技术药物组合物包括以下比例的成分甘露醇10% (W/V)；磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液lOOmM，pH7. 5 ；重组人血白蛋白0.1% (W/V)；重组人促红素30000IU/ml ； 余量为水。制备方法配置500mL200mM的磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液(pH7. 5)，加入IOOg甘露醇，搅拌溶解，加入O.1g重组人血白蛋白，以及3X IO7IU重组人促红素，用注射用水定容至1000ml。依次用O. 45μηι和O. 22μηι的滤膜过滤,并分装,每瓶Iml,用氮气填充,压塞轧盖即得30000IU/ml的重组人促红细胞生成素制剂。实施例4安全性试验材料和方法实验组实验组I 3分别为实施例1 3配置的重组人促红细胞生成素制剂；对照组对照组I为按照实施例1的方法配置，但不含重组人血白蛋白；空白对照组注射用水。试验对象健康豚鼠100只，雌雄各半,体重350 420g试验方法将豚鼠随机分为5组，每组20只，雌雄各半，每只按照200IU的剂量注射，空白对照组注射生理盐水1ml，隔天注射一次，共注射3次，每次注射后观察I小时。试验结果结果显示，实验组和对照组均未出现异常或过敏反应，实验组和对照组之间没有显著差异。实施例5稳定性试验实验对象实验组I 3，分别为实施例1 3配置的重组人促红细胞生成素制剂；对照组I，按照实施例1的方法配置，但不含重组人血白蛋白；对照组2 :按照实施例1的方法配置，但不含甘露醇。以上各组的材料均采用相同批次。试验方法将实验组和对照组于37°C下放置3个月，检测制剂的外观、pH值以及体内活性。另取实验组和对照组于4°C下存放2年，定期检测制剂的外观、pH值以及体内活性。实验结果按上述试验方法，进行试验，37°C下放本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含有重组人促红素的药物组合物，其包括以下组分：甘露醇???????????????????0.5～10％(W/V)；磷酸氢二钠?枸橼酸缓冲液??10～100mM，pH5.5～7.5；重组人血白蛋白???????????0.001～0.1％；有效量重组人促红素。
【技术特征摘要】
1.一种含有重组人促红素的药物组合物，其包括以下组分 甘露醇O. 5 10% (W/V); 磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液10 lOOmM，pH5. 5 7· 5 ; 重组人血白蛋白O. 001 0.1%; 有效量重组人促红素。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其包括以下组分 甘露醇5% (W/V)； 磷酸二氢钠-枸橼酸缓冲液25mM，pH6. 5 ； 重组人血白蛋白0.01%; 有效量重组人促红素。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述重组人促红素的含量为2 00 30000IU...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗诚，
申请(专利权)人：罗诚，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。