本发明专利技术公开了表面两亲性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物及其用途，以及使用表面两亲性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物的方法，包括但不限于聚合物和低聚物作为抗微生物剂和作为矫正法用于与肝素疗法有关的出血并发症的药物用途。本发明专利技术还公开了新型表面两亲性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物、新型聚合物和低聚物的组合物，包括药物组合物、以及设计和合成表面两亲性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物的方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及使用表面两亲性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物的方法，包括聚合物和低聚物作为抗微生物剂和作为矫正法用干与肝素疗法有关的出血并发症的药物用途。本专利技术还涉及新型表面两亲性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物及其组合物，包括药物组合物。
技术介绍
细菌抗药性是目前全世界所面临的重要健康问题。现在在许多人类病原体中常常看到多药抗性(Hiramatsu，K.等人，J. Antimicrob. Chemother. 40 :311-313,1998 ；Montecalvo, M. A.等人，Antimicro. Agents Chemother. 38 :1363-1367,1994 ；Butler,J. C.等人，J.1nfect. Dis. 174 :986-993,1996 ；Lyytikainen, 0.等人，J. Hosp.1nfect. 31 41-54，1995)，而且耐药性医院感染的发生频率快速增长。在有些美国医院中，医院病原体，诸如屎肠球菌(E. faecium)和不动杆菌属(Acinetobacter)物种，已经获得了多重抗药性决定因子，而且事实上不能用目前的抗微生物剂治疗(Threlfall，E. J.等人，Lancet347 :1053-1054，1996 ；Bradley, J. S.和 Scheld，ff. M. , Clin.1nfect. Dis. 24 (增刊2) :S213-221，1997)。细菌抗药性目前已经达到了流行的比例，而这要归咎于种种抗生素治疗的滥用，包括过度使用(Monroe, S.和 Polk, R., Curr. Opin. Microbiol. 3 :496-501,2000)、亚治疗水平的不当服药(Guillemot，D.等人，JAMA279 :365_370，1998)、和在动物食物中作为抗微生物生长促进物的滥用(Lathers，C. M.，J. Clin. Pharmacol. 42 :587-600,2002)。生物恐怖主义的威胁进一歩提供了开发新型抗生素的推动力，特别是针对它们难以形成抗性细菌菌株的抗生素。制药科学界面对这种挑战，集中于开发新的抗生素药物。然而，许多这样的工作涉及合成已知药物的类似物，诸如头孢菌素和喹诺酮，它们尽管在短时间内可能有用，但是不可避免的也将遭遇细菌抗药性，变得无效。抗细菌药物目前占据传染病药物市场的约 65% (Global Information, ((The world market for ant1-1nfectiveseries:Volume I1:The world market for antibacterial medications》，KaloramaInformation，2003)。由此，通过新机制发挥作用的治疗有效抗微生物药将提供经济和人类健康利益。在最初发现天蚕杀菌肽和爪蟾抗菌肽后，抗微生物肽已经成为数目较多且还在增长的一类生物学关注化合物(Zasloff, M.，Curr. Opin. Tmmuno1. 4 :3_7，1992 ；Zasloff,M.，Trends Pharmacol. Sc1. 21 :236_238，2000)。这些化合物代表了许多物种针对微生物的第一道防线，包括植物、昆虫、蠕虫、和哺乳动物(Boman，H. G.，Immunol. Rev. 173 :5-16,2000 ；Hancock, R. E.和 Lehrer, R.，Trends Biotechnol. 16 :82-88,1998)。在啼乳动物中，由皮肤、粘膜表面和嗜中性粒细胞生成并分泌这些肽。存在许多不同类型的天然宿主防卫妝(Zasloff, M. , Curr. Opin.1mmunol. 4 :3_7,1992 ；Zasloff, M. , Trends Pharmacol.Sc1. 21 :236-238,2000 ；Steiner,H.等人，Nature，292 :246-248,1981 ；Ganz,T.等人，Eur.J. Haematol. 44 :1_8，1990 ；Tang, Y. Q.等人，Science286 :498-502,1999 ；Ganz, T.等人，J. Clin.1nvest. 76 :1427-1435,1985 ；Landon, C.等人，Protein Sc1. 6 :1878-1884，1997 ；Zhao, C.等人，FEBS Lett. 346 :285-288,1994 ；Peggion, E.等人，Biopolymers (PeptideScience)43 :419-431,1998 ；Dempsey, C. E. , Biochim.Biophys. Acta 1031 143-161,1990)，但是通常大多含有20-40个氨基酸残基，并且采取附图说明图1所示两亲性ニ级结构。尽管在极其多个物种中发现了宿主防卫肽，而且它们由许多不同序列组成，但是它们的生理化学特性非常相似。它们采取两亲性构造，带正电荷的基团聚集在ニ级结构的ー侧，且疏水性基团聚集在对侧表面。例如，爪蟾抗菌肽和有些其它天然存在抗细菌肽含有带正电荷的氨基酸和大疏水矩。尽管这些肽在其链长度、疏水性和电荷分布中展示可观的变异，但是它们具有在疏水性环境中，例如细胞表面或者天然或合成膜，采取a-螺旋构象的高度倾向(Oren, Z.和 Shai, Y.，Biopolymers (Peptide Science) 47 :451-463, 1998)。疏水性和亲水性侧链在其氨基酸序列中的周期性分布容许疏水性和亲水性侧链聚集在由螺旋形成的圆柱体的相对侧面。可以将这些结构描述为表面两亲性的，不管ニ级结构是螺旋或片型折叠。事实上，是整体生理化学特性而非精确序列在负责这些肽的生物学活性(Zasloff, M. , Curr. Opin. TmmunoI 4 :3_7，1992 ；Zasloff, M. , Trends Pharmacol.Sc1.21 :236-238,2000 ；Hancock,R. E.和Lehrer，R. , Trends Biotechnol. 16 :82-88,1998 ；DeGrado, ff. F.等人，J. Amer. Chem. Soc. 103 :679-681,1981 ；DeGrado, ff. F.，Adv. Prot.Chem.39 :51-124,1988 ；Tossi, A.等人，Biopolymers55 :4-30,2000 ；Merrifield, E. L.等人，Int. J. Pept. Protein Res. 46 :214-220,1995 ；Merrifield, R. B.等人，Proc. Natl.Acad. Sc1. (USA)92 :3449-3453,1995)。因为是整体两亲性而非具体序列、ニ级结构或手性与这些肽的抗微生物活性最有关联，所以看来任何合适的两亲性物质(不必是a -螺旋或^ -折叠)都将具有抗微生物特性。这些阳离子和两亲性抗微生物肽的细胞毒性还是对细菌特异的，超过对哺乳动物细胞的毒性。这种特异性本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ia的低聚物或其可接受的盐：Rl?A1?s?A2?s?Al?R2????(Ia)，其中：Al和A2独立地是任选取代的间?亚苯基，其中：Al被一种极性基团取代，A2未被取代；s是?C≡C?；Rl是溴或碘；R2是Rl；极性基团是选自下组的极性基团：胍基甲基、胍基乙基、氨基甲基、氨基乙基和氨基乙基氨基羰基。
【技术特征摘要】
2004.01.23 US 60/538,2701.式Ia的低聚物或其可接受的盐R1-A1-S-A2-S-A1-R2 (Ia),其中A1和A2独立地是任选取代的间-亚苯基，其中A1被一种极性基团取代，A2未被取代； s 是 _C = C_ ；R1是溴或碘；R2 是 R1 ;极性基团是选自下组的极性基团狐基甲基、狐基乙基、氣基甲基、氣基乙基和氣基乙基氣基擬基。2.权利要求1的低聚物或其可接受的盐，其中A1进一步被非极性基团取代，其中所述的非极性基团是正戊氧基。3.权利要求1的低聚物，它是下列结构式之一...
【专利技术属性】
技术研发人员：W·F·德格拉多，刘大慧，G·N·图，M·L·克莱恩，
申请(专利权)人：宾夕法尼亚州大学理事会，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。