本发明专利技术提供了与荧光染料连接的金属化四吡咯型光敏化剂形式的化合物，其中所述光敏化剂（PS）通过不具有有害的辐射发射率或吸收特征的结构与荧光团、通常是花菁染料（CD）连接。本发明专利技术的光敏化剂是以下化合物的金属化类似物：卟啉、二氢卟酚、红紫素酰亚胺、细菌红紫素酰亚胺、酞菁、扩展卟啉、苯并卟啉衍生物和红紫素。荧光团通常是具有可变取代基的花菁染料。本发明专利技术还提供了通过在PDT后比较STAT-3单体与交联STAT-3二聚体的比例来确定PDT有效性的方法，其中STAT-3单体与交联STAT-3的相对比例同PDT的功效直接相关。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在肿瘤成像和PDT疗法中的金属化加强相关申请的交叉引用本申请根据35U. S. C. § 119(e)要求2010年7月6日提交的美国临时申请 No. 61/361，718 的权益。技术背景癌症治疗的主要挑战是优先破坏恶性细胞而不伤害正常组织。成功根除恶性病的关键是早期发觉并选择性消融恶性肿瘤。本提议涉及这两种问题。用于肿瘤检测的多种辅助性技术，包括磁共振、闪烁显像和光学成像，正处在积极开发中，每种方法都有特别的实力和优点。光学成像包括测量内源性分子(例如血红蛋白) 或施用的染料的吸收、检测临床前模型中的生物发光、和检测发自内源性荧光团或发自外源靶分子的荧光。荧光涉及对光的吸收并以更长的波长重新发射，它可以是高度灵敏的；寿命为O. 6纳秒的典型花菁染料的发射可以高达IO32光子/秒/摩尔。灵敏的光学检测器可以成像〈103光子/秒。因此即使激发功率低，也能够探测到低浓度的荧光分子信标。如同其他非侵入性技术一样，荧光成像有执行体内原位诊断的潜能，并实时显示所生成的信息[46]。光学断层成像技术正被计划用于显现组织容积内的荧光探针。光学成像仪器操作起来比其他成像技术所需的仪器简单并且不那么昂贵，容许由专业性较低的医务中心进行它们的最终应用。在治疗性应用例如内窥镜检查中，荧光成像能够允许精确评价肿瘤的位置和大小，并提供它的侵袭性的消息。在可能难以识别恶性灶的减胞外科期间， 荧光信号的存在可以帮助外科医生识别患病部位。体内荧光激发和发射的最佳波长范围由组织的光学性质决定。血红蛋白在约 600nm以下的波长下有强吸收，而直到约680nm都有从内源性生物分子发出的显著背景荧光。在达到近红外线(NIR)的较长波长下，组织的吸收和散射随波长而减少。如图1所示， 随着波长从飞OOnm增加到800nm，光的穿透大量增加。另外，为了容易区分激发光和发射光，荧光团的吸收和发射频带之间的差异(即它的Stokes位移)应该为至少20nm。许多NIR 荧光染料是基于羰花菁分子，例如吲哚菁绿(ICG)，它是FDA批准的试剂，激发波长730nm， 最大发射波长830nm。由于羰花菁的高度生物适应性和理想的谱特性，已经评价了多种新的 ICG类似物。挑战在于以用于检测小肿瘤的足够高的浓度并选择性输送所述染料。由于该染料固有的肿瘤选择性有限，单独使用ICG来成像在肿瘤周围的血管过多的或“渗出”性的血管生成性血管令人失望。已经利用多种途径来提高光学探针的定位，包括施用淬灭形式的探针，其在肿瘤内得到活化，或将所述荧光剂与抗体或例如受体配体的小分子偶联。最近的研究已经集中在开发生物活性小分子的染料结合物上，以提高向靶组织中的迅速扩散、 合并组合策略和高通量策略来鉴别并优化新的探针、以及提高化合物的体内稳定性。某些 ICG衍生物的一些肽和叶酸类似物已经显示出一些肿瘤特异性，并处于临床前研究的初始阶段。最近，一种新类别的含多羧酸酯的羰花菁探针已被报告用作光学支架，它不仅充当荧光接收分子(antenna)，而且参与多价分子构造的结构组装。在发色团核心远端的外周羧酸可以容易地与生物分子接合，并保持所述树枝状分子理想的NIR谱特性。然而，这些化合物都没有被设计成既检测肿瘤又治疗肿瘤。重要的是开发应对体内肿瘤异质性的靶向策略，在所述肿瘤异质性中可靶定部位的表达不一致并变化着。如下面所论述。光动力疗法(PDT)是临床有效并仍然在发展的癌症局部选择性治疗。已经针对不同的光敏剂和多种类型的疾病论证了 PDT的效用。FDA批准它用于早期和晚期肺癌、阻塞性食管癌、与Barrett氏食管相关的高等级发育异常、年龄相关的黄斑变性和光化性角化病。 PDT利用在吸收光后产生活性单线态氧的肿瘤定位光敏剂。随后的氧化还原反应也可以产生超氧阴离子、过氧化氢和羟基。已经设计出在某些亚细胞结构例如线粒体中相对特异性局部化的光敏剂，而这些亚细胞结构是异常敏感的靶。在肿瘤的组织水平上，直接的光动力肿瘤细胞杀死、对支持肿瘤的脉管系统的破坏、以及可能的对先天和适应性抗肿瘤免疫系统的激活相互作用以消灭恶性组织。优先杀死靶细胞(例如肿瘤)，而不是附近的正常组织， 对PDT是必需的，并且在临床应用中达到优先靶损伤是支持使用这种治疗方式的主要驱动力。PDT的成功有赖于在恶性细胞中被优先保留但是在正常组织中被清除出去的亲肿瘤 (tumor-avid)分子的开发。临床PDT最初在Roswell Park癌症研究所开发,该研究所有世界最大的基础和临床研究项目中的一项。RPCI团队最初开发了Photofrin , FDA批准的第一代基于血卩卜啉的化合物。后来，我们的团队研究了肿瘤选择性和光敏化效力的构效关系，并利用该信息设计有高度选择性和理想的药代动力学的新的光敏化剂。虽然没有充分了解肿瘤滞留卟啉的机制，但是认识到亲油性和亲水性之间的平衡是一个重要因素。在开发具有所需光物理特征的有效光敏化剂的尝试中，叶绿素a和菌绿素a作为底物。对焦脱镁叶绿酸a(660nm)的一系列烷基醚衍生物的详尽QSAR研究导致选择到最佳候选物HPPH (已醚衍生物)，[98，99]， 当前处于有希望的II期临床试验中。我们的PS开发目前正延伸到具有高单线态氧(1O2) 产生能力的红紫素酰亚胺(purpurinimide) (700nm)和细菌红紫素酰亚胺(780-800nm)系列中。长波长吸收对治疗极深位置的肿瘤是重要的，因为它即增加光的穿透性又将肿瘤内用于光传输所需的光纤数量减到最少。这些化合物中的一些是高度亲肿瘤的。在如图18所示的初步数据中，使用用优化的系统，在施用后48和72小时，除了肝脏、脾脏和肾脏之外，肿瘤与周围的肌肉和其他身体部位之间的比率已经达到飞I和10:1。这种体内选择性比所报告的偶联生长抑素类似物的羰花菁染料的选择性高2-3倍。光敏化剂(PS)，特别是四吡咯型光敏化剂例如卟啉，对于肿瘤检测不是最佳的。意在使这种四吡咯型光敏化剂的实例包括改性的二氢卟酚、菌绿素、血卟啉、叶啉、红紫素、红紫素酰亚胺和焦脱镁叶绿酸。所有前述项在本文中被称为卟啉。这样的光动力化合物的实例在这个领域的许多专利中描述，这些专利已经在全世界对这些光动力化合物进行了申请并被授权。可以参考例如下列美国专利，它们纳入本文作为参考4，649，151 ;4，866，168 ； 4，889，129 ;4，932，934 ;4，968，715 ;5，002，962 ;5，015，463 ;5，028，621 ;5，145，863 ； 5，198，460 ;5，225，433 ;5，314，905 ;5，459，159 ;5，498，710 ;和 5，591，847。这样的光敏化剂通常发荧光，并且这些卟啉的体内荧光性质已经由若干研究者利用来检测肺、膀胱和各种其他部位的早期癌症。另外，所述荧光可以用来为早期疾病的治疗或为深部肿瘤引导激活光。然而，出于几个原因，这样的光敏化剂不是肿瘤检测的最佳荧光团(i)它们的量子产量低。因为激发态能量转移到三线态然后转移到分子氧，有效的光敏化剂的荧光效率(量子产量)倾向于比用来作为荧光团的化合物例如花菁染料低。(ii)它们的Stokes位移小。基于卟啉的光敏化剂在长波吸收频带和荧光波长(Stokes位移)之间的差异相本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.07.06 US 61/361,7181.光敏化成像化合物，特征在于它是与荧光染料连接的金属化四吡咯型光敏化剂的形式。2.权利要求1的化合物，特征在于光敏化剂(PS)通过不具有有害的辐射发射率或吸收特征的结构与荧光团、通常是花菁染料(⑶)连接，所述光敏化剂是以下化合物的金属化类似物卟啉、二氢卟酚、红紫素酰亚胺、细菌红紫素酰亚胺、酞菁、扩展卟啉、苯并卟啉衍生物和红紫素...
【专利技术属性】
技术研发人员：拉温德拉·K·潘迪，鲍曼·海因兹，陈亦晖，潘尼·乔什，纳延·帕特尔，
申请(专利权)人：健康研究有限公司，
类型：
国别省市：
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