一种基于布洛芬的化合物及其制备方法和应用及药物制剂技术

本发明专利技术涉及一种基于布洛芬的化合物及其制备方法和应用及药物制剂。该化合物具有结构式（1）所示的结构，其中，0≦n≦6，0≦m≦6，m、n均为整数。本发明专利技术的基于布洛芬的化合物的制备方法为在取代反应条件和催化剂存在下，将2-(4-异丁基苯基)丙酸与有机酸酯溶液接触反应。本发明专利技术化合物可以应用于制备非甾体抗炎药。其制剂可以为脂肪乳制剂、脂质体制剂、干乳制剂等。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种基于布洛芬的化合物及其制备方法以及在制备非留体类抗炎药物中的应用。
技术介绍
布洛芬，化学名为2-(4-异丁基苯基)丙酸，具有镇痛、抗炎、解热等功能，是目前世界上使用最广泛的非留体类抗炎药(NSAIDs)。但是，由于布洛芬对环氧合酶(CyclooxygenasejCOX)COX-1的抑制强于C0X-2，所以长期服用会引起严重的胃肠道副作 用(包括胃肠道出血、穿孔或幽门梗阻等)高达20% 50%，这种危险对部分患者来说可能是致命的。美国FDA的报告指出=NSAIDs可诱发上消化道溃疡、大出血或穿孔。其发生率在NSAIDs治疗3 6个月的患者中是1%，治疗I年者为2% 4%，并且这一比率随着治疗时间的延长不断增高(Chinese Journal of New Drugs 2009，18 (6) :497-501)。传统的非甾体抗炎药同时抑制C0X-1和C0X-2，有胃肠道和肾脏副作用。C0X-2选择性抑制剂在发挥抗炎镇痛作用的同时，可避免或减小对胃肠道的毒副作用。罗非昔布事件以后使得药学界重新审视非留体类抗炎药(NSAIDs)选择性环氧化酶(COX)研究方向。近年来，对布洛芬结构优化研究引起各国药学工作者的重视。郭长彬等研究认为布洛芬缺乏占据C0X-2侧面口袋的结构片段，所以对两个同功酶无选择性，由此设计了在布洛芬苯环3位引入取代苯甲酰胺基的目标化合物，以占据 C0X-2 的侧面口袋，增加对 C0X-2 的结合作用(ACTA CHIMICA SINICA 2005,63 (9)841-848)。宋妮等为了降低布洛芬的胃肠损伤副作用，提高其抗炎活性，选择有代表性的单糖和二糖，通过糖环上的羟基、1-位和2-位氨基与布洛芬分子中的羧基进行酰化反应，将布洛芬分子和糖环部分偶联，制取布洛芬糖衍生物(Acta Pharmaceutica Sinica 2004,39(2) :105-109)。沈阳药科大学赵秀丽等专利技术一种以布洛芬为原料，经酰氯化形成酸酐，在有机溶媒中进行酯化反应，经重结晶制成丁香酚布洛芬酯(中国专利CN1597656)。湖南大学胡艾希等将布洛芬酰氯溶解于四氢呋喃中，滴加4-羟乙基-2-芳基吗啉四氢呋哺溶液，制取布洛芬-2-芳基吗啉乙酯；将布洛芬-2-芳基吗啉乙酯溶于无水乙醚或乙醇中，通入干燥HCl气体或与相应酸(HY)反应，得到布洛芬2-芳基吗啉乙酯盐(中国专利 CN101812033A)。安徽师范大学孙礼林等将非留体消炎药布洛芬以共价键连接到含双键的甲基丙烯酸-2-羟基乙酯(HEMA)上，制成含布洛药物的单体，进而通过自聚或共聚，合成了含布洛芬的高分子药物。作者期望通过化学键的水解或酶解而达到药物的缓释，获得更好的药理性能并避免一些副作用(Journal of Functional Polymers 2004,17 (I) :97-101 )0中国科学技术大学尚睿等经布洛芬原料合成基础上，再以卤代苯衍生物与氰乙酸盐衍生物合成酮布洛芬、舒洛芬和苯氧基布洛芬，以期获得临床上安全可靠的非留体消炎药(中国专利CN102010323A)。现有技术存在以下缺陷1、对布洛芬苯环结构的修饰，期望获得对C0X-2选择性抑制剂。虽然得到的化合物增强了对C0X-2的结合作用，但是结构改造后化合物对C0X-2和C0X-1的抑制作用都降低，药用效果有所下降，推测新引入的基团对布洛芬结构的变动较大，导致药理活性发生变化。2、通过布洛芬偶联、酯化等方式以期获得的布洛芬复合化合物，因其布洛芬结构发生重大变化，其药用效果也有所降低，可能是这类布洛芬复合化合物药物在体内代谢过程中，改变了药理作用，导致布洛芬抗炎或者镇痛药用效果降低。 3、以卤代苯衍生物与氰乙酸盐衍生物合成酮布洛芬或者舒洛芬或者苯氧基布洛芬，在某一方面的药理作用，例如镇痛或者抗炎起到了增强，但是药物毒性发生变化，增加了对胃肠道刺激的不良反应。4、以精氨酸为助溶剂制取的布洛芬精氨酸混合液注射液(美国专利No. 6727286B2)，不仅需要很多量的生理盐水稀释以避免注射时产生溶血现象，而且用于稀释的生理盐水PH值要严格的控制，否则药物活性成分布洛芬析出或者降解。布洛芬精氨酸混合液注射液易受温度影响而使药物稳定性下降，限制了注射液的灭菌条件和效果。因此，需要开发一种既不降低布洛芬本身有利的药用效果，又能够有效抑制布洛芬的副作用的药物，并制成化学性质稳定的、保证药物活性成分并可供静脉注射的布洛芬注射液。
技术实现思路
本专利技术目的是为了克服现有技术的上述缺陷，提供一种新的基于布洛芬的化合物，尤其是布洛芬-1-乙酰氧基乙酯或者(R)-(-)-布洛芬-1-乙酰氧基乙酯或者(S)-(+)-布洛芬-1-乙酰氧基乙酯化合物。为了实现上述目的，本专利技术提供一种基于布洛芬的化合物，该化合物具有结构式(I)所示的结构， O \ / \H2(I)其中，O兰η兰6，0兰m兰6，m、n均为整数。本专利技术也提供了一种基于布洛芬的化合物的制备方法，该方法包括在取代反应条件和催化剂存在下，将2-(4-异丁基苯基)丙酸与结构式(5)所示的有机酸酯溶液接触；O!O^c ‘H2(5)其中，O ≤ n ≤ 6,0 ≤ m ≤ 6，m、η均为整数，R为卤族元素或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.07.21 CN 201110205563.01.一种基于布洛芬的化合物，其特征在于，该基于布洛芬的化合物具有结构式(I)所示的结构，2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述基于布洛芬的化合物具有结构式(2)所示的结构，3. 一种基于布洛芬的化合物的制备方法，该方法包括在取代反应条件和催化剂存在下，将2-(4-异丁基苯基)丙酸与结构式(5)所示的有机酸酯溶液接触；4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，m=0，n=0, R为氯、溴或5.根据权利要求3所述的制备方法，其中，结构式(5)所示的有机酸酯为乙酸-1-溴乙酯，乙酸-1-氯乙酯，亚乙基二乙酸酯中的一种或多种。6.根据权利要求3所述的制备方法，其中，所述2-(4-异丁基苯基)丙酸为 (R)-2-(4-异丁基苯基)丙酸，(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸中的一种或多种。7.根据权利要求3-6中任意一项所述的制备方法。其中，取代反应条件包括温度为 10-40°C，时间为3-10小时。8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，以摩尔计，2-(4-异丁基苯基)丙酸结构式(5)所示的有机酸酯溶液中的结构式(5)所示的有机酸酯=1 :1-2。9.根据权利要求7所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏庆，冷国庆，侯文阁，宋志光，陈曦，
申请(专利权)人：黑龙江宝庆隆生物技术有限责任公司，
类型：
国别省市：