来那度胺粗品的精制方法技术

本发明专利技术公开了一种来那度胺粗品的精制方法，包括如下步骤：（1）将来那度胺粗品加入至异丙醇和水的混合溶液中；（2）升温加热，待来那度胺粗品固体完全溶解后，加入活性炭、纳米陶瓷粉后进行第一次保温；（3）趁热过滤，将滤液降温至析晶；（4）进行第二次保温，待析晶完全后，抽滤，干燥。采用本发明专利技术技术方案的精制来那度胺粗品的方法，其产生的有益效果是，异丙醇毒性低，安全性好，工艺简单，不需要特殊的设备和环境要求，适合工业化生产，来那度胺的纯度有了明显的改善，产品含量高、精制收率大。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机化合物的提纯
，尤其是涉及一种。
技术介绍
来那度胺化学名称为3-(4-氨基-1-氧代-1，3- 二氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6- 二酮，化学结构 式为， O O2008年，美国食品药品管理局(FDA)批准了美国细胞基因公司的 NO2来那度胺的一个新适应证，即合用地塞米松(Dexamethasone)治疗已经接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤患者。来那度胺是美国Celgene开发的新一代抗肿瘤药，其有效成分是来那度胺(Ienalidomide)，主要用于治疗慢性骨髓瘤和有5q缺失的骨髓增生异常综合症(Myelodysplastic syndrome, MDS)。来那度胺是沙利度胺的新一代衍生物,但没有发现其具有致畸变的毒性，并且药效比沙利度胺强100倍。根据三期临床试验的结果，来那度胺是目前治疗多发性骨髓瘤疗效最显著的药品，超过一半的病人服用该药后可以延长存活时间达到3年以上。另外，它也是可以有效治疗骨髓增生异常综合症(MDS)唯一的药物，临床结果发现64%的MDS病人用来那度胺治疗后无需再用输血来治疗MDS。来那度胺与沙利度胺类似，具有抗肿瘤、免疫调节和抗血管生成等多重作用。它可抑制前炎性细胞因子的分泌，增加外周血单核细胞抗炎性细胞因子的分泌。体外试验显示本品可抑制某些细胞株如Namalwa细胞增生。来那度胺可抑制患者多发性骨髓瘤细胞及MMlS细胞的生长。另外，本品还可抑制环氧化酶2(C0X-2)的表达，但对C0X-1无作用。 来那度胺具有免疫调节及抗新血管生成作用。经口服给药后，来那度胺迅速吸收入体内。体外实验显示，来那度胺血浆蛋白结合率约为30%。约有2/3的来那度胺以原形随尿液排泄，其消除半衰期约为3小时。来那度胺精制方法文献报道中国医药工业杂志2008. 39 (12)方峰等人在来那度胺合成文献报道，将粗品用水洗涤，得到的产品纯度不高，收率较低，收率为76%。中国医药工业杂志2010. 41 (3)吴晗等人在来那度胺的合成文献中报道，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥过滤，减压蒸馏，干燥，得到的产品收率低，收率为69%。因此，有必要提供一种新的精制来那度胺粗品的方法，提高来那度胺粗品的使用率，降低成本。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是，提供一种收率高，纯度好，且适合工业化生产的来那度胺原料药的精制方法。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案是该精制来那度胺粗品的方法，包括如下步骤 (1)将来那度胺粗品加入至异丙醇和水的混合溶液中； (2)升温加热，待来那度胺粗品固体完全溶解后，加入活性炭、纳米陶瓷粉进行第一次保温； (3)趁热过滤，将滤液降温至析晶； (4)进行第二次保温，待析晶完全后，抽滤，干燥。采用本专利技术精制来那度胺粗品的技术方案，由于采用的异丙醇为常用化工原料，且毒性低，安全性好，操作过程中不需要特殊的设备和环境要求，更适合工业化生产、纯度有了明显的改善，产品含量高、精制收率大，效果好；本专利技术技术方案不是单纯采用异丙醇为溶剂，而是将异丙醇与水混合作为溶剂，其产生的有益效果是，降低了异丙醇在工艺中的挥发，另外将异丙醇与水混合达到了很好的溶解来那度胺粗品的效果，降低了将单纯的异丙醇作为溶剂的使用量；另外，采用活性炭对来那度胺粗品溶液进行吸附，有效的降低了溶液中的杂质含量，保温时间为3(T60min，为活性炭充分吸收溶液中的杂质提供温度条件和时间条件，同时，加入的纳米陶瓷粉有助于来那度胺结晶。作为本专利技术技术方案的进一步改进，混合溶液中异丙醇与水体积比I 3 :1。经过专利技术人的多次创造性劳动，实验结果表明异丙醇与水体积比I 3 :1，对于溶解来那度胺粗品效果较好。作为本专利技术技术方案的进一步改进，第二次保温的温度40 55°C，保温时间为2h。可以采用多种方式进行保温，如保温材料，水浴保温或油浴保温都是可以的，将温度维持在40 55°C，其主要是为析晶过程提供良好的条件。作为本专利技术技术方案的进一步改进，优选异丙醇与水体积比为3 :1。将混合溶液中异丙醇与水体积比定为3 :1，溶解来那度胺粗品更完全；同时，加入的纳米陶瓷粉是活性炭重量的1/10，使其二者的配比达到最佳。具体实施例方式1、对比例是现有的提纯来那度胺粗品的方法向反应瓶中加入来那度胺粗品10. Og,丙酮水(1:1) 300mL,升温至来那度胺粗品固体全部溶解后，加入适量活性炭，保温30分钟，热过滤，滤液降温析晶，自然降至室温，(T5°C保温2h，抽滤，滤饼用冷丙酮洗，常温滤饼减压干燥，出白色固体6. 9g，收率69%，使用HPLC (高效液相色谱法)测量，其纯度为95. 0%。2、向反应瓶中加入来那度胺粗品10. 0g，异丙醇水(1:1) 300mL，升温至来那度胺粗品固体全部溶解后，加入适量活性炭5g、纳米陶瓷粉O. 5g，保温30分钟，热过滤，滤液降温析晶，自然降至室温，4(T45°C保温2h，抽滤，滤饼用冷异丙醇洗，常温滤饼减压干燥，出白色固体7. 9g，收率79%，使用HPLC (高效液相色谱法)测量，其纯度为98. 0%。3、向反应瓶中加入来那度胺粗品10. 0g，异丙醇水(3:1) 300mL，升温至固体全部溶解后，加入适量活性炭9g、纳米陶瓷粉O. 9g，保温30分钟，热过滤，滤液降温析晶，自然降至室温，45 55°C保温2h，抽滤，滤饼用冷异丙醇洗，常温滤饼减压干燥，出白色固体8. Sg,收率88%，使用HPLC (高效液相色谱法)测量，其纯度为99. 2%。本专利技术精制来那度胺粗品的技术方案，由于采用的异丙醇为常用化工原料，且毒性低，安全性好，操作过程中不需要特殊的设备和 环境要求，更适合工业化生产、纯度有了明显的改善，产品含量高、精制收率大，效果好。权利要求1.一种，其特征在于，包括如下步骤 (1)将来那度胺粗品加入至异丙醇和水的混合溶液中； (2)升温加热，待来那度胺粗品固体完全溶解后，加入活性炭、纳米陶瓷粉进行第一次保温； (3)趁热过滤，将滤液降温至析晶； (4)进行第二次保温，待析晶完全后，抽滤，干燥。2.根据权利要求1所述的，其特征在于，异丙醇和水的体积比为I 3 :1。3.根据权利要求1或2所述的，其特征在于，所述第二次保温的温度为40 55°C。4.根据权利要求1或2所述的，其特征在于，所述异丙醇和水的混合溶液中，异丙醇与水体积比为3 :1，加入的纳米陶瓷粉是活性炭重量的1/10。全文摘要本专利技术公开了一种，包括如下步骤(1)将来那度胺粗品加入至异丙醇和水的混合溶液中；(2)升温加热，待来那度胺粗品固体完全溶解后，加入活性炭、纳米陶瓷粉后进行第一次保温；(3)趁热过滤，将滤液降温至析晶；(4)进行第二次保温，待析晶完全后，抽滤，干燥。采用本专利技术技术方案的精制来那度胺粗品的方法，其产生的有益效果是，异丙醇毒性低，安全性好，工艺简单，不需要特殊的设备和环境要求，适合工业化生产，来那度胺的纯度有了明显的改善，产品含量高、精制收率大。文档编号C07D401/04GK102993169SQ20121042261公开日2013年3月27日 申请日期2012年10月30日 优先权日2012年10月30日专利技术者张华 申请人:南通原亚精密机械有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种来那度胺粗品的精制方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）将来那度胺粗品加入至异丙醇和水的混合溶液中；（2）升温加热，待来那度胺粗品固体完全溶解后，加入活性炭、纳米陶瓷粉进行第一次保温；（3）趁热过滤，将滤液降温至析晶；（4）进行第二次保温，待析晶完全后，抽滤，干燥。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张华，
申请(专利权)人：南通原亚精密机械有限公司，
类型：发明
国别省市：