一种L-鸟氨酸苯乙酸盐的制备方法技术

本发明专利技术属于医药化工领域，涉及一种L-鸟氨酸苯乙酸盐的制备方法。该方法是将游离L-鸟氨酸水溶液与苯乙酸溶液混合，搅拌进行反应，再将得到的L-鸟氨酸苯乙酸盐溶液进行结晶使其以晶体的形式析出即可。本发明专利技术为一步式反应，过程简单温和，为L-鸟氨酸与苯乙酸的高纯度及工业化制备提供了有效参考，产品毒副作用低，保证了临床用药的安全性，而且与现有工艺技术相比，本发明专利技术的制备方法成本低，收率高，产品纯度高，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化工领域，涉及一种L-鸟氨酸苯乙酸盐的制备方法。
技术介绍
肝性脑病是以临床上各种亚种肝脏疾病所致的以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调综合征，是由肝脏解毒功能不全和衰竭引起的。其临床表现有意识障碍、行为异常、昏迷、血氨升高等。当肝功能衰竭时，肝脏合成尿素以及清除氨的能力减退甚至消失，以至来自肠道的氨不经肝脏解毒而直接进入人体循环，使血氨升高，而高血氨对中枢神经系统具毒性作用，因此降低血氨是治疗肝性脑病的有效措施之一。L-鸟氨酸盐和苯乙酸盐可分别或组合使用来治疗高血氨症和肝性脑病，也有专利和文献描述了用于治疗肝性脑病的L-鸟氨酸和苯乙酸盐的组合物。但某些盐类，特别是钠盐或氯化物盐，当它们用于治疗与肝病有关的疾病(如肝性脑病)时存在缺点。首先，由于某些盐类(例如钠盐)高浓度的摄入对本身就已经可能有腹水、体液过负荷或电解质失衡的肝病患者是很危险的；其次，由于渗透压的增高使得静脉注射变得更困难，而通过大量溶液来稀释再供静脉注射则又会造成体液超负荷。因此，需要L-鸟氨酸和苯乙酸盐的合成制备来有利于治疗肝性脑病。研究表明，L-鸟氨酸与苯乙酸盐水溶性较好，可通过口服或静脉注射使用，它能稳定的降低肝性脑病患者体内血氨浓度。其机理是L-鸟氨酸能促进作谷氨酰胺的合成，而肝功能障碍时人体主要是通过谷氨酰胺的合成来降低血氨的。体内过多的谷氨酰胺不仅对人体不利，而且会在肠道分解产生氨使得血氨浓度回升。在苯乙酸存在时，苯乙酸能与谷氨酰胺在肾脏中合成苯乙酰谷胺酰胺，随尿液从体内排出，来减少氨的有毒水平。目前国外报道的L-鸟氨酸苯乙酸盐的制备方法是以L-鸟氨酸盐酸盐出发，先加入苯甲酸银分离氯化银沉淀得到L-鸟氨酸苯甲酸，再加入苯乙酸钠制得L-鸟氨酸苯乙酸盐，其工艺复杂，研究路线繁琐，如(专利CN 102421432A)引入了银离子等重金属离子，毒副作用大，对药物的临床效果有很大的影响
技术实现思路
本专利技术的目的是针对上述技术问题，提供一种L-鸟氨酸苯乙酸盐的制备方法。本专利技术的目的是通过下列技术方案实现的一种L-鸟氨酸苯乙酸盐的制备方法，该方法是先将游离L-鸟氨酸水溶液与苯乙酸溶液混合，搅拌进行反应，再将得到的L-鸟氨酸苯乙酸盐溶液进行结晶使其以晶体的形式析出即可。所述的制备方法，其中游离L-鸟氨酸水溶液的获得方法可以为，将L-鸟氨酸盐溶于水，调节PH至1. 5-3，上阳离子交换树脂柱，然后用水洗柱子除去杂质(如盐离子等杂质)，再用氨水洗脱L-鸟氨酸，将洗脱液减压浓缩，得到游离的L-鸟氨酸水溶液；阳离子交换树脂柱优选JK006型阳离子交换树脂柱。所述的L-鸟氨酸苯乙酸盐的制备方法，其中所述的L-鸟氨酸盐为L-鸟氨酸的硫酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、甲酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、碳酸氢盐、马来酸盐、谷氨酸盐、延胡索酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或磷酸盐中的一种或多种。所述的制备方法，其中所述苯乙酸溶液的溶剂体系选自水、甲醇、乙醇、丙酮、乙醚或乙腈中的一种或多种。所述的制备方法，其中所述反应物中L-鸟氨酸与苯乙酸的摩尔比为2 :1 I2 ；L-鸟氨酸水溶液与苯乙酸溶液搅拌反应的温度控制在10°C 75°C，搅拌速率控制在80rpm 200rpm。所述的制备方法，其中结晶方法可以采用向溶液中添加反溶剂或蒸发溶剂或降低 温度或添加晶种等方法，或这些方法的组合。所述的制备方法，其中反溶剂可以选自下列物质中的一种或多种环己烷、乙醇、异丙醇(IPA)U-丙酮、丙酮、碳酸二甲酯、苄腈、N-甲基吡咯烷(NMP)、二氯甲烷(DCM)、乙醚、二甲基亚砜(DMS0)、2-丁醇、乙酸乙酯(EtOAc)、异丙基苯、乙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丁酯、硝基甲烷、3-甲基-1-丁醇、叔丁基甲基醚、苯甲醚、四氢呋喃、甲苯、二异丙醚；反溶剂的加入量与L-鸟氨酸苯乙酸溶液体积比为1:9 9:1。所述的制备方法，其中结晶方法优选加入反溶剂异丙醇，并降温至2_6°C，静置2-4小时结晶。异丙醇与L-鸟氨酸苯乙酸溶液的体积比优选为4比I。所述的制备方法，采用降低温度进行结晶的方法中温度控制在1°C 20°C。所述的制备方法，其中添加晶种的量为L-鸟氨酸苯乙酸溶液中L-鸟氨酸苯乙酸含量的O.1 10wt%，优选为O. 5 5wt%。本专利技术有益效果本工艺路线专利技术为一步式反应，过程简单温和，为L-鸟氨酸与苯乙酸的高纯度及工业化制备提供了有效参考，产品毒副作用低，保证了临床用药的安全性，而且与现有工艺技术相比,本专利技术的制备方法成本低,收率高,产品纯度高,适合于工业化生产。具体实施方法以下通过实施例对本专利技术作进一步阐述，但本专利技术的保护范围不限于下述的实施例。实施例1将16. 8gL-鸟氨酸盐酸盐(含13. 2g游离L-鸟氨酸)溶解在500mL水中，调节pH至2后，流过装填JK006型阳离子交换树脂的柱子。用300mL水冲洗柱子，洗去其中的氯离子等杂质，再用400mL的2mol/L的氨水洗脱L-鸟氨酸，将洗脱液减压浓缩到200mL，得到游离的L-鸟氨酸水溶液(含L-鸟氨酸O. lmol)。将6. Sg苯乙酸在75°C水浴条件下溶解在400mL水中，将苯乙酸水溶液在75°C条件下，控制搅拌速率在80rpm，边搅拌边加入上述游离L-鸟氨酸的水溶液(L-鸟氨酸与苯乙酸摩尔比为2:1)，搅拌20分钟后，蒸发浓缩至24mL，边在室温下搅拌，边缓慢加入丙酮56mL，使丙酮与上述混合水溶液的体积比为7:3，搅拌30min后冷却至1°C，加入晶种O. 2g，在1°C下静置3小时候沉淀出结晶固体(L-鸟氨酸苯乙酸盐)，真空过滤分离得到晶体，用丙酮洗涤，在45°C下鼓风干燥过夜，得到L-鸟氨酸苯乙酸盐8. 8g。经测定纯度98. 5%，产率44%。实施例2将20gL_鸟氨酸盐酸盐(含15. 7g游离L-鸟氨酸)溶解在500mL水中，调节pH至2后，流过装填JK006型阳离子交换树脂的柱子。用300mL水冲洗柱子，洗去其中的氯离子等杂质，再用400mL的2mol/L的氨水洗脱L-鸟氨酸，将洗脱液减压浓缩到200mL，得到游离的L-鸟氨酸水溶液(含L-鸟氨酸O. 119mol)。向IOOmL乙醇中加入16. 2g苯乙酸(L-鸟氨酸与苯乙酸摩尔比为1:1)，搅拌溶解。将苯乙酸的乙醇溶液在室温下，控制搅拌速率在140rpm,边搅拌边加入L-鸟氨酸水溶液中，搅拌20min。将搅拌后的混合溶液减压浓缩到约55mL，边在室温下搅拌，边缓慢加入220mL异丙醇，使得异丙醇与上述混合水溶液的体积比为4:1，搅拌30分钟后冷却至4°C，加入晶种O. 638g，在4°C下静置3小时候沉淀出结晶固体(L-鸟氨酸苯乙酸盐)，真空过滤分离得到晶体，用异丙醇洗涤 ，在45°C下鼓风干燥过夜，得到L-鸟氨酸苯乙酸盐22. 3g。经测定纯度98. 9%，产率69. 9%。实施例3将20gL_鸟氨酸硝酸盐(含13. 5g游离L-鸟氨酸)溶解在500mL水中，调节pH至2后，流过装填JK006型阳离子交换树脂的柱子，洗去其中的硝酸根离子等杂质，再用400mL的2mol/L的氨水洗脱L-鸟氨酸，将洗脱液减压浓缩到200mL，得到游离的L-鸟氨酸水本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种L?鸟氨酸苯乙酸盐的制备方法，其特征在于先将游离L?鸟氨酸水溶液与苯乙酸溶液混合，搅拌进行反应，再将得到的L?鸟氨酸苯乙酸盐溶液进行结晶使其以晶体的形式析出即可。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：万红贵，朱超，
申请(专利权)人：万红贵，
类型：发明
国别省市：