本发明专利技术提供了一种多价疫苗，属于医疗卫生领域为解决多价疫苗各类抗原间的干扰现象，产生良好的肠病毒、流感与日本脑炎的免疫抗体，并须多次注射不同抗原疫苗接种的次数的问题而设计。一种多价疫苗，包括去活化的肠病毒抗原，及选自：(1)去活化流感病毒；(2)去活化日本脑炎病毒；或(3)去活化流感病毒混合去活化日本脑炎病毒的抗原，以及有或无一种医药上可接受的佐剂。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种多价疫苗，尤其涉及包含去活化的肠病毒抗原及选自去活化流感病毒；去活化日本脑炎病毒；或去活化流感病毒混合去活化日本脑炎病毒的抗原的多价疫苗。
技术介绍
肠病毒属于小RNA病毒科(Picornaviridae),为一群病毒的总称，在1997年以前，已知而被分类的肠病毒共有小儿麻痹病毒(Poliovirus)共3型(I至3型)、克沙奇病毒(Coxsackievirus)，含 23 种 A型(Al 至 A22 型，A24 型)及 6 种 B 型(B1-B6 型)、伊科病毒(Echovirus)共30型(I至33型，但8、10及28型除外)及肠病毒(Enterovirus) (68型 )等60余型，近年来又陆续发现多种型别，依据基因序列分析结果将的重新归类，分为人类肠病毒A、B、C、D (Human enterovirus A、B、C、D)型,其中肠病毒71型被归类于人类肠病毒A型。在所有肠病毒中，除了小儿麻痹病毒之外，以肠病毒71型(Enterovirus Type71)最容易引起神经系统的并发症，此病毒是在1969年美国加州的一次流行中首次被分离出来，当时引起很多无菌性脑膜炎与脑炎的病例。此后包括澳洲、日本、瑞典、保加利亚、匈牙利、法国、香港、马来西亚等地都有流行的报告，台湾在十几年前也曾经流行过，可见此型肠病毒的分布是全世界性的。肠病毒临床上可以引起多种疾病，其中很多是无症状，有些则只有发烧或类似一般感冒症状，但有些则会出现特殊的临床表现，如手足口病(hand-foot-mouth disease)、泡疹性咽峡炎(herpangina)、无菌性脑膜炎、病毒性脑炎、肢体麻痹症候群、急性出血性结膜炎(acute hemorrhagic conjunctivitis)、婴儿急性心肌炎及成人心包膜炎、流行性肌肋痛、急性淋巴结性咽炎(acute lymphonodular pharyngitis)、发烧合并皮疫(febrileillness with rash)等。根据临床统计数据，较常见且致死率最高的是肠病毒71型，五岁以下的幼童若感染肠病毒，会有较严重的并发症，大约有1000 10000分之一的致死率，由于人体免疫力的基因非常复杂，所以无法确实了解为何五岁以下的幼童有较高的致死率；另外，病例也有地区性集中的情况，所以居住环境应该也是肠病毒致病的重要因素之一。目前仍无疫苗可以预防肠病毒感染，感染后亦无特效药，只能加强个人卫生保健。目前已经有多家公司或研究机构取得政府许可，开始进行人体临床试验。然而，至今仍无前案已揭示将肠病毒混合其他抗原，尤其是，将肠病毒、流感病毒、日本脑炎病毒等抗原混合制成多价疫苗的构想及具体提案。在台湾地区，关于季节型流感与新型流感的预防，目前是依据每年「流感疫苗接种计划」实施接种。然而，根据历年接种季节型流感疫苗的统计数据，以及2009年新型流感疫苗接种的经验，家长会带家中婴幼儿施打流感疫苗的意愿实在很低，因而造成流感防疫上的困难。现行而定流感疫苗，仍以混合最有可能引发大流行的三株病毒株，并且每年更换病毒株为主。未来针对病毒变异性的问题，瑞士诺华(Novartis)药厂、荷商葛兰素史克 (GSK)药厂、法国赛诺菲巴斯德(Sanof1-Pasteur)等国际药厂皆针对新型佐剂的研发作为主轴，于候选疫苗当中加入能启动先天免疫反应的免疫佐剂，从免疫反应的源头开始做起， 进而达到对于新、旧病毒交叉保护的效果。至于日本脑炎疫苗的接种，在实施上必须受到的限制非常多，例如，必须与含有佐剂的疫苗间隔一个月以上接种，以免发生过敏性「接种后脑炎」；此外台湾每年集中于3月至5月接种，许多小宝宝因此而延误了预防注射；而且施打的次数也最多(儿童接种时程达四次之多开始间隔两周接种两剂疫苗，一年以后追加一剂，国小一年级再追加一剂)。究其原因在于，现行疫苗源自鼠脑组织萃取病毒，精制后以甲醛不活化处理而制得，且其纯化过程需使用硫酸鱼精蛋白(protamine sulfate),故残余的少量不纯物若与佐剂作用，就会不当强化其过敏反应。再者，经由感染鼠脑所制得的日本脑炎抗原，受限于无法单独与其他抗原组合，而因此尚无法用于制备多价疫苗。然而，本专利技术所采用的疫苗技术为，藉由细胞培养来产制日本脑炎病毒抗原，经福尔马林不活化之后，再使用benzonase核酸酶纯化,如此可有效使所产生的副作用减小，并能克服日本脑炎病毒抗原与其他抗原疫苗一起接种的问题。
技术实现思路
本专利技术的实施例提供一种新颖抗肠病毒、流感病毒及/或日本脑炎的混合型多价疫苗。为达到上述目的，本专利技术的实施例采用如下技术方案一种多价疫苗组成物，包含去活化的肠病毒抗原及至少一种选自(1)去活化流感病毒；(2)去活化日本脑炎病毒；或(3)去活化流感病毒混合去活化日本脑炎病毒的抗原，及医药上可接受的载剂。 本专利技术所提供的一种多价疫苗组成物，能避免各类抗原间的干扰现象，产生良好的肠病毒、流感与日本脑炎的免疫抗体，并减少须多次注射不同抗原疫苗接种的次数。附图说明图1为以去活化病毒疫苗免疫后，于小鼠中所引发的病毒中和抗体，小鼠在第O天与第14天以候选疫苗配方进行肌肉内注射接种，在第21天采血，并以H5N1或HlNl病毒株测试血清抗体，所示数据为每组六只小鼠所得的几何平均值加标准偏差，无法侦测的量定在抗体效价等于20。图2为以去活化病毒疫苗免疫后，于小鼠中所引发的(a)H5Nl_专一性HI，及(b) EV71-专一性IgG抗体；从经免疫的小鼠收集血清样本，并藉由免疫分析测定抗体力价， 所示数据为每组六只小鼠所得的几何平均值加标准偏差，平行虚线代表HI效价为40，*p < O. 05 :与不含佐剂的实验组相较。图3为以去活化EV71/H5N1组合疫苗免疫后，于小鼠中所引发的(a)H5Nl_专一性 HI，及(b)EV71-专一性VN抗体。从经免疫的小鼠收集血清样本，并根据免疫分析测定抗体力价，所示数据为每组八只小鼠所得的几何平均值加标准偏差，*P< O. 05:与含CpG佐剂的实验组相较，#P < O. 05 :与含CpG/alum佐剂的实验组相较。图4为以包含EV71去活化病毒O. 2yg、H5Nl去活化病毒O. 5yg HA及JEV去活化病毒0.5yg的候选组合疫苗免疫后，于小鼠中所引发的(a)H5Nl-专一性VN，(b)EV71-专一性VN，及(c) JEV-专一性IgG抗体，从经免疫的小鼠收集血清样本，并藉由免疫分析测定抗体力价，所示数据为每组六只小鼠所得的几何平均值(GMT)加标准偏差(STD)，*P < O. 05 :与不含佐剂的实验组相较。图5为以去活化EV71/H5N1组合疫苗免疫后，于小鼠中所引发的(a)EV71_专一性VN，及(b)H5Nl-专一性VN抗体，从经免疫的小鼠收集血清样本，并藉由免疫分析测定抗体力价，所示数据为每组六只小鼠所得的几何平均值加标准偏差，*P < O. 05 ■ 与EV71+H5N1/PBS的实验组相较，#p < O. 05 :与EV71+H5N1+JEV/PBS的实验组相较。图6为以无佐剂或添加铝盐(alum)、PELC或JEV的去活化EV71/H5N1组合疫苗(包含EV71去活化病毒O本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种多价疫苗，其特征在于，包括去活化肠病毒的抗原及至少一种选自：(1)去活化流感病毒；(2)去活化日本脑炎病毒；或(3)去活化流感病毒混合去活化日本脑炎病毒的抗原，及医药上可接受的载剂。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：黄明熙，庄再成，林智伟，张瀞云，
申请(专利权)人：财团法人卫生研究院，
类型：发明
国别省市：
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