醋酸氟卡胺的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种醋酸氟卡胺的制备方法。首先以2，5-双（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酸、氯乙腈、三乙胺和乙酸乙酯为原料，在氮气的保护下回流反应生成氰甲基-2，5-双（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酸酯；然后加入2-氨甲基哌啶和溶剂乙酸乙酯，在氮气保护的条件下反应生成氟卡胺；在氟卡胺中加入乙酸和乙酸乙酯，在氮气的保护下反应生产醋酸氟卡胺粗品；最后对其粗品进行精制，得到产品醋酸氟卡胺。采用本发明专利技术制备醋酸氟卡胺，其制备方法操作简单、成本低、收率高，并且所得产品纯度较高。本发明专利技术以氮气作为保护气体，其氮气价格低廉，与现有技术采用氩气作为保护气体相比，其生产成本明显降低。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物的制备方法，属于药物
；特别是涉及一种。
技术介绍
醋酸氟卡胺由美国Riker公司研制开发，于1982年首次在德国上市。本品主要适用于室上性心动过速，房室结或房室折返心动过速，心房颤动，儿童顽固性交界性心动过速及伴有应激综合征者。目前，关于醋酸氟卡胺的相关资料均以国外文献为主，国外文献公开的主要有以下几种 (一)、以5-溴-2-氯-苯甲酸为起始原料，先与2，2，2-三氟乙醇反应形成2，5-双(2，2.2-三氟乙氧基)苯甲酸，接着与氯乙腈制备出氰甲基_2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸酯；氰甲基-2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸酯与2-氨甲基吡啶反应，再经还原形成氟卡胺，然后与乙酸成盐制备出醋酸氟卡胺。(二)、以2-氯苯甲酸为起始原料，与2，2，2-三氟乙醇和溴化铜反应制备出2- (2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸，再与溴反应制备出5-溴-2- (2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸；经与2.2.2-三氟乙醇反应制备出2，5_双(2，2，2_三氟乙氧基)苯甲酸；2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸在SOCl2和甲醇存在下形成甲基2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸酯，再与2-氨甲基哌啶反应形成氟卡胺，然后与乙酸成盐制备出醋酸氟卡胺。(三)、以2，5_二溴甲苯为起始原料，与2，2，2_三氟乙醇反应形成2，5_双(2，2，2_ 二氣乙氧基)甲苯；在闻猛酸钟存在下形成2, 5_双(2, 2, 2_ 二氣乙氧基)苯甲酸；2,5_双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸先与氯甲酸乙酯反应成酯，再与2-氨甲基吡啶反应形成2，5-双(2，2，2_三氟乙氧基)-(2-甲基吡啶)苯甲酰胺，经还原后形成氟卡胺，再与乙酸反应形成醋酸氟卡胺。(四)、以2，5-二羟基苯甲酸为起始原料，先于三氟甲磺酸_2，2，2-三氟乙酯反应制备出2，5_双(2，2，2_三氟乙氧基)苯甲酸-2 '，2'，2'-三氟乙酯，再与2-氨甲基吡啶反应制备出N-U-吡啶甲基)-2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，经还原后形成氟卡胺，再与乙酸成盐形成醋酸氟卡胺。以上四种制备方法操作流程复杂，并且生产成本较高，反应收率较低，所得产品纯度较低。方法(二)中使用了有害物质溴，方法(三)中使用二恶烷及吡啶等有害物质。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种。采用本专利技术技术方案制备醋酸氟卡胺，其制备方法操作简单、成本低、收率高(收率达到40%以上);所得产品纯度较高，所得产品醋酸氟卡胺的纯度大于99. 9%。为了解决上述问题，本专利技术采用的技术方案为本专利技术制备醋酸氟卡胺的反应方程式为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种醋酸氟卡胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：a、氰甲基?2，5?双（2，2，2?三氟乙氧基）苯甲酸酯的制备：首先将原料2，5?双（2，2，2?三氟乙氧基）苯甲酸和氯乙腈加入反应器中，并加入三乙胺和乙酸乙酯，同时通入氮气作为保护气体，加热至70～78℃回流反应3h，反应结束后降温至10℃以下，然后进行过滤，除去不溶物质，并蒸除溶剂，溶剂蒸除后得到氰甲基?2，5?双（2，2，2?三氟乙氧基）苯甲酸酯；所述2，5?双（2，2，2?三氟乙氧基）苯甲酸和氯乙腈二者之间的摩尔比为1:1.5～2.0；所述2，5?双（2，2，2?三氟乙氧基）苯甲酸和三乙胺二者之间的摩尔比为1:1.5～2.0；所述2，5?双（2，2，2?三氟乙氧基）苯甲酸与乙酸乙酯二者之间加入量的比例为1g：4～5ml；b、氟卡胺的制备：将步骤a制备得到的氰甲基?2，5?双（2，2，2?三氟乙氧基）苯甲酸酯加入反应容器中，通入氮气作为保护气体，并加入原料2?氨甲基哌啶和溶剂乙酸乙酯，在25～30℃条件下搅拌进行反应14～16h；反应结束后，将所得反应液进行水洗2～3次，取水洗后所得有机相用无水硫酸钠进行干燥、过滤，然后蒸除溶剂，得到氟卡胺；所述氰甲基?2，5?双（2，2，2?三氟乙氧基）苯甲酸酯和2?氨甲基哌啶二者之间的摩尔比为1:2；所述氰甲基?2，5?双（2，2，2?三氟乙氧基）苯甲酸酯和乙酸乙酯二者之间的比例为1g：5.5ml；c、醋酸氟卡胺粗品的制备：将步骤b所得氟卡胺加入反应容器中，并加入乙酸和溶剂乙酸乙酯，同时通入氮气作为保护气体，在室温条件下搅拌反应30～40min，有固体产物析出，然后降温至0℃并保温4～4.5h，使其固体产物充分析出；然后进行过滤，所得滤饼用0℃的乙酸乙酯洗涤2～3次，洗涤后得到醋酸氟卡胺粗品；所述氟卡胺和乙酸二者之间加入量的摩尔比为1：1；所述氟卡胺与乙酸乙酯二者之间加入量的比例为1g：3ml；d、醋酸氟卡胺粗品的精制：将步骤c得到的醋酸氟卡胺粗品加入反应容器中，并加入溶剂乙酸乙酯，所述醋酸氟卡胺粗品与乙酸乙酯二者之间加入量的比例为1g：10ml，加热至完全溶解后，进行过滤，所得滤液自然冷却析晶、过滤，所得滤饼采用乙酸乙酯进行洗涤，洗涤后得到醋酸氟卡胺，将洗涤后的醋酸氟卡胺进行真空干燥，干燥后得到产品醋酸氟卡胺。...

【技术特征摘要】
1.一种醋酸氟卡胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤 a、氰甲基-2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸酯的制备 首先将原料2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸和氯乙腈加入反应器中，并加入三乙胺和乙酸乙酯，同时通入氮气作为保护气体，加热至70 78°C回流反应3h，反应结束后降温至10°C以下，然后进行过滤，除去不溶物质，并蒸除溶剂，溶剂蒸除后得到氰甲基_2，5-双(2, 2, 2- 二氟乙氧基)苯甲酸酯； 所述2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸和氯乙腈二者之间的摩尔比为I: I. 5 2. O ;所述2，5_双(2，2，2_三氟乙氧基)苯甲酸和三乙胺二者之间的摩尔比为1:1. 5 2.0 ;所述2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸与乙酸乙酯二者之间加入量的比例为lg:4 5ml ； b、氟卡胺的制备 将步骤a制备得到的氰甲基-2，5-双(2，2，2_三氟乙氧基)苯甲酸酯加入反应容器中，通入氮气作为保护气体，并加入原料2-氨甲基哌啶和溶剂乙酸乙酯，在25 30°C条件下搅拌进行反应14 16h ;反应结束后，将所得反应液进行水洗2 3次，取水洗后所得有机相用无水硫酸钠进行干燥、过滤，然后蒸除溶剂，得到氟卡胺； 所述氰甲基-2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸酯和2-氨甲基哌啶二者之间的摩尔比为1:2 ;所述氰甲基-2，5-双(2，2，2_三氟乙氧基)苯甲酸酯和乙酸乙酯二者之间的比例...

【专利技术属性】
技术研发人员：李沁沁，张宝国，朱赞梅，王斐，张宏波，
申请(专利权)人：郑州大明药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：