雷诺嗪的模拟移动床拆分方法技术

本发明专利技术公开了一种四区模拟移动床拆分手性化合物雷诺嗪的方法。本发明专利技术的特征是：采用模拟移动床色谱系统，填料为纤维素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，以甲醇为流动相。从雷诺嗪的外消旋体中拆分出高纯度的R-雷诺嗪和S-雷诺嗪。模拟移动床色谱系统是连续化生产，自动化程度高，生产效率高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术设计一种手性药物的拆分技术，特别是雷诺嗪的模拟移动床色谱分离方法。
技术介绍
雷诺嗪即β_氨基醇，化学名为为(±)-Ν_(2，6-二甲基苯基)-4--I-哌嗪乙酰胺,英文化学名为(±)-N-(2, 6-dimethylphenyI) -4- -l-piperazineacetamide,其分子结构式为 Cil· 雷诺嗪为美国CV Therapeutics公司开发的一种治疗心绞痛型冠心病的新型药物,被称为pFOX (部分脂肪酸氧化)抑制剂，对心率和血压无影响，能有效缓解心绞痛，且不改变药物的其他动力学参数，可提高心绞痛患者的生活质量。该药于2006年I月由美国食品药品管理局(FDA)批准。目前我国已有公司申请了合成雷诺嗪的专利，但其合成产物是外消旋体，市场上销售的也是外消旋体，有文献报道了用手性柱拆分分析了雷诺嗪外消旋体，但尚未见拆分制备雷诺嗪外消旋体的文献报道。本专利采用模拟移动床系统实现了对雷诺嗪外消旋体的连续拆分制备，填补了国内空白，为进一步研究雷诺嗪的要用机理奠定了基础，增加了用药安全。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种雷诺嗪对映体的模拟移动床拆分的方法。本专利技术为实现上述专利技术目的采用的技术方案如下一种雷诺嗪对映体的模拟移动床的拆分方法，其特征在于用纤维素-三(3，5_ 二甲基苯基氨基甲酸酯)为固定相，用甲醇为流动相，用模拟移动床系统从雷诺嗪外消旋物中拆分出高纯度的R-雷诺嗪和S-雷诺嗪，包括一下步骤 (1)、将雷诺嗪外消旋体溶于甲醇中，浓度为(Tl00g/ml； (2)、用模拟移动床拆分雷诺嗪外消旋体； (3)、浓缩、重结晶得到高纯度的两种雷诺嗪对映体。本专利技术具有以下技术效果本专利技术采用模拟移动床系统，从雷诺嗪的外消旋体中拆分出具有光学纯度的雷诺嗪对映体，工艺简单，生产连续自动化，产品质量稳定，溶剂采用甲醇，可回收利用，无污染，实现清洁生产。具体实施例方式 1、设备及条件选择 采用模拟移动床色谱系统，该系统包括洗脱泵、进样泵、萃取泵、色谱柱、电磁阀、单向阀、控温器和PLC系统控制器及计算机组成。样品溶液和洗脱液分别从样品液入口和洗脱液入口注入系统，雷诺嗪的两个对映体分别从提余液和提取液两个出口中流出，每隔一定的时间样品液和洗脱液入口，提取液和提余液出口沿流动相流动的方向切换至下一支色谱柱； 2、色谱柱填料及流动相(溶剂)选择 填料纤维素-三(3，5_ 二甲基苯基氨基甲酸酯)涂覆型手性固定相，采用公知的方法(Okamoto Y , Kawashima M , Hatada K J . Chromatogr . 1986，363:173 186)制备，填料粒度为f 150um，微粒越小，粒径分布越窄，越有利于分离；但粒径越小系统压力越大，最适宜的粒径范围是2(T40um。纤维素-三(3，5_ 二甲基苯基氨基甲酸酯)结构式为权利要求1.一种雷诺嗪对映体的模拟移动床色谱拆分方法，其特征在于采用模拟移动床色谱(简称SMBC)分离系统，系统中的洗脱泵流量O 1000ml/min，压力O lOMpa，进样泵流量O 50ml/min,压力O IOMpa,萃取泵流量O 100ml/min,压力O IOMpa,工作温度O 50°C，色谱柱填料为纤维素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，填料粒度10 30um，流动相为甲醇，该方法的分离步骤如下 A、雷诺嗪外消旋体用甲醇溶解，浓度为O 100g/ml，由进样泵进入色谱系统，色谱系统由4 24根制备柱组成，分成四个区，每区有I 6支柱子，其中一区位于洗脱液入口与提取液出口之间，在此区实现R-雷诺嗪的解吸；二区位于提取液出口与进样口之间，在此区使R-雷诺嗪反复吸附、解吸、浓缩；三区位于进样口与提余液出口之间在此区得到S-雷诺嗪；四区位于提余液出口与洗脱液入口之间，一方面三区的洗脱液进入到该区可循环利用，另一方面将三区与一区隔开防止提余液中的S-雷诺嗪进入到一区； B、得到两个对映体产品，经过浓缩重结晶，得到纯度为98%以上的合格产品。2.根据权利要求I所述的雷诺嗪的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于所说的流动相为甲醇。3.根据权利要求I所述的雷诺嗪的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于进入模拟移动床系统的浓度为O 100g/ml,进样流速为O 50ml/min,洗脱液流速为O 1000ml/min,萃取液流速为O 100ml/min,残留液流速为O 100ml/min。4.根据权利要求I所述的雷诺嗪的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于所述的定期切换电磁阀的时间为3 20min。5.根据权利要求I所述的雷诺嗪的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于所述的模拟移动床色谱系统的操作温度为O 50°C。6.根据权利要求I所述的雷诺嗪的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于所述的模拟移动床色谱系统的最适宜的操作温度为25 30°C。全文摘要本专利技术公开了一种四区模拟移动床拆分手性化合物雷诺嗪的方法。本专利技术的特征是采用模拟移动床色谱系统，填料为纤维素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，以甲醇为流动相。从雷诺嗪的外消旋体中拆分出高纯度的R-雷诺嗪和S-雷诺嗪。模拟移动床色谱系统是连续化生产，自动化程度高，生产效率高。文档编号B01D15/10GK102952100SQ20111025340公开日2013年3月6日 申请日期2011年8月31日 优先权日2011年8月31日专利技术者李枝玲, 王亚辉, 李胜迎, 金新亮, 王冰冰, 居延娟, 罗军侠 申请人:江苏汉邦科技有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种雷诺嗪对映体的模拟移动床色谱拆分方法，其特征在于：采用模拟移动床色谱（简称SMBC）分离系统，系统中的洗脱泵流量0～1000ml/min，压力0～10Mpa，进样泵流量0～50ml/min，压力0～10Mpa，萃取泵流量0～100ml/min，压力0～10Mpa，工作温度0～50℃，色谱柱填料为纤维素?三(3，5?二甲基苯基氨基甲酸酯)，填料粒度10～30um，流动相为甲醇，该方法的分离步骤如下：A、雷诺嗪外消旋体用甲醇溶解，浓度为0～100g/ml，由进样泵进入色谱系统，色谱系统由4～24根制备柱组成，分成四个区，每区有1～6支柱子，其中一区位于洗脱液入口与提取液出口之间，在此区实现R?雷诺嗪的解吸；二区位于提取液出口与进样口之间，在此区使R?雷诺嗪反复吸附、解吸、浓缩；三区位于进样口与提余液出口之间在此区得到S?雷诺嗪；四区位于提余液出口与洗脱液入口之间，一方面三区的洗脱液进入到该区可循环利用，另一方面将三区与一区隔开防止提余液中的S?雷诺嗪进入到一区；B、得到两个对映体产品，经过浓缩重结晶，得到纯度为98%以上的合格产品。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李枝玲，王亚辉，李胜迎，金新亮，王冰冰，居延娟，罗军侠，
申请(专利权)人：江苏汉邦科技有限公司，
类型：发明
国别省市：