药物与蛋白质结合前药的结合体制造技术

本发明专利技术涉及包含至少一种第一药物和至少一种蛋白质结合前药的组合物和结合体，其中所述蛋白质结合前药包含蛋白质结合基团、第二药物和可在体内水解裂解、酶解裂解或以pH依赖的方式裂解的连接子，还涉及包含所述组合物或结合体的试剂盒和药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含至少一种第一药物和至少一种蛋白质结合前药的组合物和结合体，其中所述蛋白质结合前药包含蛋白质结合基团、第二药物和可在体内水解裂解、酶解裂解或以PH依赖的方式裂解的连接子，还涉及包含所述组合物或结合体的试剂盒和药物组合物。
技术介绍
目前使用的大多数药物为低分子量的化合物，并且当全身施用到患者时显示高血浆清除率或全身清除率。另外，所述低分子量化合物显示通过扩散渗透机体组织的高趋向性，导致均匀的生物分布。这些是之所以只有少量药物达到作用位点的两个主要原因，并且由于在整个机体健康组织内分布，因此所述药物引起不良副作用。对于具有高细胞毒素潜力的那些药物，例如细胞毒素剂、免疫抑制剂或病毒生长抑制剂，会特别关注于这些缺点。在降低健康组织中活性剂的浓度以减少副作用的同时，已寻求了用于改善低分子量药物的选择性并因此提高活性剂在所需组织中的浓度的若干策略。载体，例如白蛋白或其药物共轭物显示高达19天的显著长的体循环半衰期。这是因为恶性、被 感染或发炎组织等的血管壁对大分子的渗透性增加，使载体例如血清白蛋白优选通过进入靶组织。在该背景下，已提供了原位结合到例如人血清白蛋白并与单独的药物相比显示性能改善的前药。另外，已研究了将抗体、肽或合成聚合物作为药物载体以用于前药开发。然而，虽然该前药已显示出在大多数情况下允许活性剂向靶组织更特异的递送， 但期望进一步提高该试剂的效力和活体内耐受性以改善治疗。
技术实现思路
因此，本专利技术要解决的技术问题是提供可用于各种疾病治疗的更加有效和/或更加耐受的药物组合物。通过权利要求中表征的实施方案来实现上述技术问题的解决方案。特别地，已发现蛋白质结合前药与低分子量药物的结合体(combination)与单独的或者前药或者低分子量药物相比，令人惊讶地产生更好的治疗效果和活体内耐受性。因此，本专利技术的一个方面涉及包含至少一种第一药物和至少一种蛋白质结合前药的结合体的组合物，其中所述蛋白质结合前药包含蛋白质结合基团、第二药物和可水解裂解、酶解裂解或以PH依赖的方式裂解的连接子，和其中至少一种第一药物和包含于前药的第二药物为相同或不同。如本文使用的术语“前药”涉及以非活性或低活性形式施用到生物体例如人，并例如通过新陈代谢转化为活性形式的任何形式的药物。前药向活性形式的所述转化不特别限定，并包括在施用后发生的前药的任何化学和/或物理变化，例如通过水解裂解、酶解裂解和/或PH依赖的裂解在作用位点处的前药活性部分的释放。根据本专利技术，对于本专利技术组合物的前药组分，即蛋白质结合基团、第二药物和可裂解连接子是如何彼此连接的没有特别限定，只要第二药物结合到可裂解连接子并且蛋白质结合基团和第二药物的生物学功能不受组织结构(structural setup)的不利影响即可。本专利技术组合物前药的分子结构可例如具有线性形状或支化形状或以环形存在。根据本专利技术，关于本专利技术组合物前药的组织结构(即，上述定义的前药组分彼此化学结合的方式)没有特别限定。特别地，根据本专利技术组合物的前药在上述定义的前药组分之间的任何位置中可包含一种或多种间隔子(spacer)，S卩，蛋白质结合基团可例如通过间隔子结合到前药的其余部分，或作为另外的实例，第二药物可通过间隔子结合到可裂解连接子。此外，例如可裂解连接子的功能可合并到该间隔子中，即，可在第二药物和前药的其余部分之间使用也可用作可裂解连接子的间隔子。还可将第二药物、可裂解连接子和/ 或蛋白质结合基团结合到中心基团(central group),所述中心基团可以是适于结合一种或多种前药组分的线性或支化的例如肽、糖、杂环基团或任何无机或有机化合物。本文使用的表述“蛋白质结合基团”没有特别限定，并涉及能够结合到可以是内源性或外源性化合物的氨基、羟基或硫醇基的任何官能团。根据本专利技术的蛋白质结合基团的优选实例是顺丁烯二酰亚胺基、卤代乙酰胺基、卤代乙酸酯基、吡啶硫代基(pyridylthio)、 乙烯基羰基、氮丙啶基、二硫基、取代或未取代的乙炔基和羟基琥珀酰亚胺酯基。在本专利技术组合物的特别优选的实施方案中，蛋白质结合基团为顺丁烯二酰亚胺基。蛋白质结合基团还包括可通过标准偶联剂，例如二环碳二亚胺、酰基氯或肽偶联剂(如，BOP, HATU、PyBOP) 来活化的官能团例如-COOH或-SO3H。可将一种或几种前药结合到任何合适的载体如肽、糖、血清蛋白质、抗体或抗体片段、生长因子、多糖或合成聚合物。通常载体可包含适当的官能团如羟基、氨基或硫醇基以结合蛋白质结合前药。如有必要，可通过本领域技术人员已知的技术经化学修饰来将这些引入载体分子。在优选实施方案中，根据本专利技术组合物的前药的蛋白质结合基团允许所述前药在通过例如注射施用后原位结合到体液组分和/或组织组分，优选结合到血清蛋白质并更优选结合到血清白蛋白，特别是血清白蛋白的半胱氨酸-34，然后表现为携带第二药物到靶位的大分子前药。在本专利技术组合物的特别优选的实施方案中，上述定义的前药的蛋白质结合基团原位结合到白蛋白的半胱氨酸-34。如本文所使用的术语“可裂解的连接子”涉及可物理或化学裂解的任何连接子。物理裂解的实例可以是通过光、放射性放射物或热的裂解，而化学裂解的实例包括通过如下的裂解氧化还原反应、水解裂解、pH依赖的裂解或通过酶的裂解。根据本专利技术的可裂解连接子的裂解可在活体内，例如在患者如人类患者体内进行。根据本专利技术组合物优选的实施方案，可裂解连接子包括一种或多种可水解裂解键，其水解释放第二药物。可水解裂解键的实例为酯键或金属配合键(metal-complex bond)，例如存在于二羧酸钼配合物中的金属配合键，其中释放二氨二水合钼 (diaminediaquoplatinum) ( II )配合物。本专利技术组合物的另外优选的实施方案中，可裂解连接子可为通过酶可裂解的。例如，本专利技术组合物的可裂解连接子可包含至少一种优选位于蛋白酶可裂解肽序列内的肽键。因此可通过将各肽序列插入到可裂解连接子来实现肽键。合适的酶例如为蛋白酶和5肽酶，例如，基质金属蛋白酶(MMP)、半胱氨酸蛋白酶、丝氨酸蛋白酶和纤溶酶活化剂，它们在疾病例如类风湿性关节炎或癌症中以强化方式形成或活化，导致过度的组织降解、炎症和转移。根据本专利技术蛋白酶优选的实例特别为MMP-2、MMP-3和MMP-9，组织蛋白酶B、H、L和D，纤溶酶，尿激酶，和前列腺特异性抗原(PSA)。合并到前药的优选的肽序列为 Arg、Arg—Arg、Phe-Arg> Phe—Cit、Ile-Pro Lys、Lys-Lys> Arg-Lys> Ala-Leu—Ala—Leu、 Phe-Lys> Phe_Lys_Ala、Val-Cit> Val-Arg、Ala_Phe_Lys、D-Ala-Phe-Lys、Met、 Met-Met> Phe-Met> Tyr-Met、Ala-Met、Ala-Phe-Met> Phe-Ala-Met、Ala-Tyr-Met、 Phe-Tyr-Met、Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Arg> Phe-Pro-Lys-Phe-Phe-Ser-Arg-Gln> Lys-Pro-I Ie-Glu-Phe-Nph-Arg-Leu> G本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·克拉茨，
申请(专利权)人：KTB肿瘤研究有限责任公司，
类型：
国别省市：