用作蛋白质药物释放的含胶原海绵制造技术

本发明专利技术公开了包含一种吸收性明胶海绵、胶原和一种活性成分的一种含胶原海绵，也公开了如果内部和外部伤口使用这种海绵，促进伤口愈合的的方法。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种用于改进药物持续释放转运的含胶原海绵。胶原以前已被用作药物海绵中的一种组分。Artandi公开了一种由酸处理的膨胀胶原组成的海绵。Oluwasanmi等公开了一种戊二醛交联的1.7毫米厚的胶原海绵。Collins等公开了一种戊二醛交联的酸膨胀胶原海绵。Berg等公开了一种高胶原纯度的膨胀海绵，这种高纯度胶原是经酶解动物皮，在碱或酸中消化这些团块，机械粉碎该团块得到特定长度的胶原纤维并交联这些纤维而生产的。Berg等公开了具有珠体积1～30%的胶原骨架的多孔珠。这些珠用作细胞生长的基质。Doillon等，Doillon等公开了在孔直径大约60到250μm胶原海绵中的细胞生长。这些海绵中的有些也含有透明质酸和/或纤维溶解素(fibronectin)。此外，胶原已被用作油膏的一种组分。胶原还与电流联合用于伤口的愈合。另外，现有技术中已使用了含胶原的膜剂。Abbenhaus等，Surg.Forum16477-478(1965)公开了从牛皮中提取的胶原经加热和脱水制备的2到3毫米厚的胶原薄膜。Chu公开了经压缩生产的非化学法交联的胶原移植片，它用来持续药物的释放。Cioca，公开了经冷冻干燥有机酸中的胶原悬浮液制备的基本上纯的胶原层。Kuroyanagai等公开了一种由胶原和一种聚α-氨基酸两层组成的人造皮肤。Berg等，公开了一种由一种胶粘剂，一种交联胶原基质和一种多层聚合物薄膜三层组成的伤口敷料。Holman美国专利4，950，699，公布于1990年8月21日公开了一种由至少10%胶原与一种丙烯酸胶粘剂混合组成的伤口敷料。Cioca等英国专利1，347，582，公开了一种由冷冻干燥的多分散胶原混合物组成的胶原伤口敷料。Steffan等，欧洲专利069260，公布于1983年1月12日，公开了一种由高纯度天然胶原组成的胶原插入物。Zimmerman等，公开了一种含有用纤维蛋白质，纤维蛋白质XⅢ因子和/或凝血酶包裹的胶原的伤口愈合组合物。Leibovich等，公开了一种含有胶原，生物可侵蚀(bioerodible)聚合物，和肿瘤坏因子的治疗伤口组合物。Yannas和Burkd综述了人造皮肤的设计，一些例子含有胶原。Chvapil等Int.Rev.Connect.TissueRes.61-61(1973)，特别在51到52页;和Pachence等，Med.Deviceand.Diag.Ind.，949-55(1987)，公开了胶原的各种用途，包括作为药物输送载体。以前所用的含胶原海绵多数被用作伤口部位细胞生长的基质或骨架，而没有被用于运送药物。本专利技术提供了对药物海绵的一种非常理想的改进，由它可以在一个持久的时期的时间提供治疗剂的一种稳定，连续的持久释放。本专利技术涉及包括一种吸收性明胶海绵，胶原，和一种活性成分的一种含胶原海绵。最好的是，这种吸收性明胶海绵是一种交联明胶。本专利技术的另一个方面涉及一种还可以包含有一种或多种增塑剂，稳定剂，干燥增强剂或缓冲剂的含胶原海绵。较好的是，增塑剂是选自聚乙二醇和甘油;稳定剂是一种选自于由甘露醇、乳糖和葡萄糖组成的一组中的糖;干燥增强剂是选自于由乙醇、甲醇和异丙醇组成的一组中的一种醇;缓冲剂是一种合适的生物缓冲剂。优选的活性成分是选自于由PDGF，EGF，FGF，PDEGF，PD-ECGF，KGF，IGF-1，IGF-2，TNF，BDNF，CNTF和NT-3组成的一组成份。本专利技术的另一方面涉及一种促进表皮伤口愈合的方法，包括借助本专利技术另一方面的胶原海绵使用一种伤口愈合有效剂量的活性成分。本专利技术的其它方面还涉及一种促进内部伤口愈合的方法，包括借助本专利技术另一方面的胶原海绵使用一种伤口愈合有效剂量的活性成分。附图说明图1显示了体外PDGF从干明胶海绵中释放的分布图。图2显示了用第一级动力学表示的体外PDGF从干明胶海绵-胶原海绵中释放的分布图。图3显示了用放射性同位素法，ELISA和PDGF生物测定法测得的PDGF的相互联系。图4显示了体外PDGF从湿明胶海绵一胶原海绵中释放的分布图。图5显示了用第一级动力学表示的体外PDGF从湿明胶海绵-胶原海绵中释放的分布图。图6显示了用放射性同位素法，ELISA和PDGF生物测定法测得的PDGF的相互联系。图7显示了体外PDGF从不含胶原的明胶海绵中释放分布图。图8显示了体外PDGF从用1%胶原溶液制备的明胶海绵-胶原体系中释放的分布图。图9显示了体外PDGF从用8%胶原溶液制备的明胶-胶原系中释放的分布图。图10显示了用鼠血管丛(boundle)模型所得出的实验结果。本专利技术涉及一种含有吸收性明胶海绵，胶原和一种活性成分的含胶原海绵。一种合适的吸收性明胶海绵是交联明胶，如明胶海绵(Upjohn，Inc.，Kalamzoo，Michigan)。把这种吸收性明胶海绵浸泡在含有胶原和活性成分的溶液中就能把它们结合起来。或者，预先决定了用量的胶原溶液能被转移到明胶海绵上并且该溶液能被吸书。可溶性胶原是平均分子量低于400，000，最好分子量为300，000左右的胶原。一种特别适用的可溶性胶原是SemexS(SemexMedicalCO.，Malvern，Pennsylvania)。因为这种特殊的可溶性胶原是胶原的非全肽(atelopeptide)形式，所以它也是有益的。非全肽胶原是不含末端肽胶原，它是一种位于常与免疫原性有关的纯化胶原一端的肽。末端肽形式的胶原溶液能够经有机酸水解转化为非全肽形式的胶原。这种可溶性胶原的另一个较好的特征是它有最小量的交联，即，0.5%或更少。把这种可溶性胶原溶液溶于一种合适溶剂如水可产生一种含有0.5左右到10左右%的胶原，较好为1左右到5左右%，最佳为2%左右的胶原(按重量计)溶液。可溶性胶原溶液或胶原纤维的胶体悬液被用来浸泡吸收性明胶海绵。一般地，将适量胶原溶液转移到吸收性明胶海绵上面。另一种情况，把胶原溶液倒入装有明胶海绵的容器中。适宜的条件包括让被浸泡海绵在适宜温度适宜时间干燥。通常，升高干燥温度可缩短必要的干燥时间。更详细地说，适宜温度是大约15℃到35℃，最好为室温左右，而适当的干燥时间是足以使溶剂量的临界损耗基本上为零的时间(例如，大约一个小时到10天左右，最好是一天到五天左右的干燥时间)。为了使优选胶原海绵达到最佳理想特征，在这种胶原溶液中可以包括各种选择性附加剂。这种合乎要求的特征包括柔韧性，稳定性，加速了的干燥时间和与所用的活性成分相容的一个PH值。为提高柔韧性，可使用一种适当的增塑剂。适当的增塑剂包括聚乙二醇和甘油。优选甘油，这种增塑剂存在的用量是所含胶原重量的0到100%左右，优选10到30%左右，最佳为20%左右。为了增加活性成份的稳定性，可在薄膜中使用合适的稳定剂。合适的稳定剂包括大多数的糖类，优选甘露醇，乳糖，和葡萄糖，最优选的是甘露醇。这些稳定剂的含量可以是所含胶原重量的0到5%，优选所含胶原重量的1%。为加快薄膜的干燥时间，可使用一种干燥增强剂。合适的干燥增强剂包括醇类，优选乙醇、甲醇和异丙醇，最佳为乙醇。这种干燥增强剂存在的用量是总溶液或悬浮液重量的0到50%左右，优选10到30%左右，最佳为20%左右。为产生一个与所用特定活性成分相容的PH值，在该薄本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有胶原的海绵，包括一种吸收性明胶海绵，胶原和一种活性成分。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：SZ宋，A莫拉韦基，
申请(专利权)人：安姆根有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]