本发明专利技术涉及针对(如本文中定义的)HER3的氨基酸序列，以及涉及化合物或构建体，具体地蛋白质和多肽，其包含一个或多个此类氨基酸序列或基本上由所述序列组成(在本文中也分别称为“本发明专利技术的氨基酸序列”、“本发明专利技术的化合物”和“本发明专利技术的多肽”)。本发明专利技术还涉及编码此类氨基酸序列和多肽的核酸(在本文中也称为“本发明专利技术的核酸”或“本发明专利技术的核苷酸序列”)；涉及用于制备此类氨基酸序列和多肽的方法；涉及表达或能够表达此类氨基酸序列或多肽的宿主细胞；涉及组合物，具体地涉及药物组合物，所述组合物包含此类氨基酸序列、多肽、核酸和/或宿主细胞；以及涉及此类氨基酸序列或多肽、核酸、宿主细胞和/或组合物的用途，具体地用于预防、治疗或诊断目的例如本文中提及的预防、治疗或诊断目的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与HER3相关的生物材料本专利技术涉及针对(如本文中定义的)HER3的氨基酸序列以及涉及化合物或构建体，具体地蛋白质和多肽，所述蛋白质和多肽包含一个或多个这样的氨基酸序列(在本文中也分别称为“本专利技术的氨基酸序列”、“本专利技术的化合物”和“本专利技术的多肽”)或基本上由其组成。在一些具体但非限定性方面(本文中更详细描述的)，本专利技术提供了：-针对(如本文中定义的)HER3并且能够抑制或阻断(完全或部分地，如本文中进一步描述的)HRG对HER3的结合(如本文中进一步描述的)的氨基酸序列；-针对(如本文中定义的)HER3并且能够抑制或阻断(完全或部分地，如本文中进一步描述的)HER3的异二聚化(如本文中进一步描述的)的氨基酸序列；-针对(如本文中定义的)HER3并且能够结合HER3的结构域II的氨基酸序列；和/或-针对(如本文中定义的)HER3并且能够抑制或阻断(完全或部分地，如本文中进一步描述的)HER3磷酸化(如本文中进一步描述的)的氨基酸序列。如本文中进一步描述的，在特别优选的但非限定性的方面，本文中描述的针对HER3的各种氨基酸序列(包括根据特定方面的氨基酸序列)优选地为免疫球蛋白单可变结构域(在本文也称为“ISV”)。免疫球蛋白单可变结构域为这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列：-包含免疫球蛋白折叠或在适当的条件(例如生理条件)下能够形成免疫球蛋白折叠(即通过折叠)，即，以便形成免疫球蛋白可变结构域(例如，VH、VL或VHH结构域)；以及-形成(或在适当的条件下能够形成)免疫球蛋白可变结构域，所述免疫球蛋白可变结构域包含功能性抗原结合活性(在下列意义上：其不需要与另一个免疫球蛋白可变结构域相互作用(例如VH-VL相互作用)以形成功能性抗原结合位点)。作为ISV的本专利技术的氨基酸序列在本文中也称为“本专利技术的ISV”。适用于本专利技术的免疫球蛋白单可变结构域的一些优选实例将根据本文中的进一步描述变得清楚，并且例如包括VHH和/或(其它)纳米抗体(优选的)例如人源化VHH或骆驼源化VH例如骆驼源化人VH、dAb和(单)结构域抗体。如本文中还进一步描述的，本文中描述的针对HER3的各种氨基酸序列(包括根据特定方面的氨基酸序列)可有利地用作构建块，以提供本专利技术的多价(如本文中所描述的，例如二价或三价)、多特异性(如本文中所描述的，例如双或三特异性)或多互补位(multiparatopic)(如本文中所描述的，例如双互补位)多肽，以及用于本专利技术的其它优选但非限定性方面的本专利技术的此类多肽。再次地，还在本专利技术的这些方面，存在于这类序列中的本专利技术的氨基酸序列优选为ISV(和优选地本文中描述的纳米抗体)。例如但非限制性的，在本专利技术的一个特定方面，这样的多肽可包含至少一个(例如1个或2个)ISV(和优选地纳米抗体)，所述ISV或纳米抗体是针对(如本文中定义的)HER3的，并且能够抑制或阻断(完全或部分地，如本文中进一步描述的)HRG对HER3的结合(如本文中进一步描述的)；和至少一个(例如1个或2个)ISV(和优选地纳米抗体)，所述ISV或纳米抗体是针对(如本文中定义的)HER3的并且能够抑制或阻断(完全或部分地，如本文中进一步描述的)HER3的异二聚化(如本文中进一步描述的)。还可提供具有增加的体内半衰期的本专利技术的此类和其它氨基酸序列和多肽，如本文中进一步描述的。根据本文中进一步描述，本专利技术的各种氨基酸序列和多肽的一些优选但非限定性实例将变得清楚。本专利技术还涉及编码此类氨基酸序列和多肽的核酸(在本文中也称为“本专利技术的核酸”或“本专利技术的核苷酸序列”)；涉及用于制备此类氨基酸序列和多肽的方法；涉及表达或能够表达此类氨基酸序列或多肽的宿主细胞；涉及组合物，具体地涉及药物组合物，所述组合物包含此类氨基酸序列、多肽、核酸和/或宿主细胞；以及涉及此类氨基酸序列或多肽、核酸、宿主细胞和/或组合物的用途，具体地用于预防、治疗或诊断目的，例如本文中提及的预防、治疗或诊断目的用途。根据本文中的进一步描述本专利技术的其它方面、实施方案、有利方面和应用将变得清楚。专利技术背景HER3(人表皮生长因子受体3)属于多肽生长因子受体的ErbB/HER超家族，其包括表皮生长因子(EGF)受体(EGFR、ErbBl、HERl)、neu癌基因产物(ErbB2、HER2)和最近鉴定的ErbB3、HER3和ErbB4、HER4受体蛋白(参见，例如，Plowman等人(1990),Proc.Natl.Acad.Sci.USA87,4905-4909；Hynes等人(1994)Biochim.Biophys.ActaRev.Cancer1198,165-184)。已知HER3可结合多种配体例如heregulin和神经调节蛋白(neuregulin)1和2；但其缺乏固有的酪氨酸激酶活性(并且因为其不具激酶活性，因此当与另一个HER家族成员例如HER1、HER2或HER4二聚化时，受体仅可起始信号转导)。更具体地，HER3为膜结合蛋白并且具有神经调节蛋白结合结构域但不具有活性激酶结构域。因此其可结合该配体但不能将信号通过蛋白质磷酸化传入细胞。然而，其与确实具有激酶活性的其它EGF受体家族成员形成异二聚体。异二聚化导致引起细胞分裂、增殖、分化、迁移和其它细胞过程的途径激活。复杂的多层次信号传导产生受体交联并且侧向信号传导在EGFR家族内和其它受体酪氨酸激酶样MET中逐渐变得明显(Engelmann等人(2007),Science316,1039-1043)。因活性自分泌环的突变、扩增和存在而引起的脱调控、异常的信号转导可参与癌症和其它疾病的发展。在许多癌症包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌中已报道了该基因的扩增和/或其蛋白质的过表达(参见例如WO2008100624,WO2007077028,Horst等人(2005)IntJCancer,115,519-527；Xue等人(2006)CancerRes.66,1418-1426)。HER3也称为LCCS2；ErbB-3；c-erbB3；erbB3-S；MDA-BF-1；MGC88033；c-erbB-3；p180-ErbB3；p45-sErbB3；p85-sErbB3；ERBB3。就HER3在癌症中的作用而言，已有人提出HER3可能是HER2-介导的肿瘤发生所必需的：HER2可能需要HER3来将正常细胞转化成癌细胞。例如，已发现HER3的增加的表达增强了HER2的信号转导效力，然而减少的HER3表达导致HER2活性的丢失。这已产生下列假说：HER3可通过与HER2二聚化参与HER2-介导的肿瘤发生。还有人提出：HER3可使得能够逃脱其它HER受体的抑制。例如，临床前研究已显示HER3活性的上调可以是肿瘤可籍以逃脱HER家族受体的酪氨酸激酶抑制的机制，并且肿瘤细胞可通过增加HER3的表达(其不具有激酶活性)来补偿其它HER受体的酪氨酸激酶抑制。还已发现在HER2:HER3异二聚体中，HER2转磷酸化(transphosphorylate)HER3。还已发现HER3在几种类型的癌症(包括但不限于乳腺癌和前列腺癌)中过表达，并且已发现HER2/HER3的表达与从非侵袭性至侵袭性阶段的进展之间可存在关联(Baselga等人,2009Nature本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.05.20 US 61/346,5481.蛋白质或多肽，其包含至少两个各自特异性结合SEQIDNO：1所示的人HER3的免疫球蛋白单可变结构域(ISV)，其中所述蛋白质或多肽包含：a)为17B05-样序列的ISV，其中所述17B05-样序列包含：i)CDR1，其由如下氨基酸序列组成：氨基酸序列LNAMA(SEQIDNO：58)；ii)CDR2，其由如下氨基酸序列组成：氨基酸序列GIFGVGSTRYADSVKG(SEQIDNO：88)；和iii)CDR3，其由如下氨基酸序列组成：氨基酸序列SSVTRGSSDY(SEQIDNO：118)；和b)为21F06-样序列的ISV，其中所述21F06-样序列包含：i)CDR1，其由如下氨基酸序列组成：氨基酸序列LNAMG(SEQIDNO：67)；ii)CDR2，其由如下氨基酸序列组成：氨基酸序列AIDWSDGNKDYADSVKG(SEQIDNO：97)；和iii)CDR3，其由如下氨基酸序列组成：氨基酸序列DTPPWGPMIYIESYDS(SEQIDNO：127)，或者其中所述21F06-样序列包含：i)CDR1，其由如下氨基酸序列组成：氨基酸序列LNAMG(SEQIDNO：67)；ii)CDR2，其由如下氨基酸序列组成：氨基酸序列AIDWSEGNKDYADSVKG；和iii)CDR3，其由如下氨基酸序列组成：氨基酸序列DTPPWGPLIYIESYDS。2.权利要求1的蛋白质或多肽，已为其提供了增加的半衰期。3.权利要求2的蛋白质或多肽，已通过进一步在蛋白质或多肽中包含结合血清蛋白的肽或结合单元来为其提供了增加的半衰期。4.权利要求3的蛋白质或多肽，其还包含针对人血清白蛋白的ISV。...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·克尼赫，B·霍克，R·霍夫迈斯特，G·贝斯特，H·A·P·雷韦茨，F·K·D·韦尔东克，S·G·V·科内利斯，
申请(专利权)人：阿布利恩克斯股份有限公司，默克专利股份有限公司，
类型：
国别省市：
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