4-氯-6-三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及有机合成领域，公开了中间体4-氯-6-三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法。以三氟乙酰基乙酸乙酯、盐酸醚为原料，用碱催化剂，与烃类和醇类混合物为溶剂回流反应；所得4-羟基-6-三氟甲基嘧啶类化合物与三氯氧磷和乙腈混合，80～150℃下反应2～24小时；除去溶剂并加水、碱化，用有机溶剂萃取。本方法收率高，可以达到80%以上，成本较低，易于工业化。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机合成领域，具体为一种中间体嘧啶类化合物的合成方法，尤其是。
技术介绍
嘧啶类化合物因其具有结构简单且具有光谱的药物活性等特点在农药和医药研究中占有非常重要的位置。含有嘧啶结构的药物，在抗癌、抗心脑血管疾病、抗微生物感染等方面都有着很好的治疗效果，很多农药如杀菌剂、杀虫剂也含有嘧啶环结构。因此含有嘧啶结构的中间体开发越来越受到人们的重视。而三氟甲基因其具有强电负性、高稳定性和良好的脂溶性，三氟甲基的引入往往使化合物的性质，特别是生理活性发生显著的改变，因此开发含三氟甲基的嘧啶类中间体有着重要的经济价值和社会价值。专利W02010/134478A1提供了一种合成4-氯-2-甲基_6_三氟甲基嘧啶合成方法。这种方法有以下缺点·(I)采用的是单一溶剂甲醇，温度最高局限在80°C左右，不利于通过升高温度提高收率。(2)因为产物有醇生成，溶剂本身对反应的平衡产生抑制作用。(3)第二步氯化采用二氯亚砜和DMF作溶剂，此方法副产物多，收率低。因此，需要对现有技术作出改进，提高三氟甲基的嘧啶类中间体的生产效率。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种。本专利技术所提供的，以三氟乙酰基乙酸乙酯、盐酸醚为原料，用碱催化剂，与烃类和醇类混合物为溶剂回流反应；所得4-羟基-6-三氟甲基嘧啶类化合物与三氯氧磷和乙腈混合，80 150°C下反应2 24小时；除去溶剂并加水、碱化，用有机溶剂萃取。具体的技术方案，结构如式(I)所示，包括如下步骤(I)三氟乙酰基乙酸乙酯、结构如式(II)的盐酸醚和碱催化剂与混合有机溶剂混合，120 130°C下回流反应8 16小时，在反应过程中用分水器进行水油分离，去除水分；去除混合有机溶剂，用酸调整PH至中性(6. 5 7. 5)，用有机溶剂(乙酸乙酯、二氯甲烷、乙二醇二甲醚等)萃取干燥得到式(III)结构的4-羟基-6-三氟甲基嘧啶类化合物；所述的混合有机溶剂为烃类有机溶剂与醇类有机溶剂的混合物；所述的烃类有机溶剂为芳烃，优选为甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或几种；醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或几种；烃类有机溶剂与醇类溶剂的体积比为I :1 3 :1 ;优选的，烃类有机溶剂为甲苯，醇类有机溶剂为乙醇；碱催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠和乙醇钾中的一种或几种；三氟乙酰基乙酸乙酯、盐酸醚和碱催化剂的摩尔比为I :1 3 :2 10 ;权利要求1.，其特征在于，所述4-氯-6-三氟甲基嘧啶类化合物的结构如式(I)所示，包括如下步骤 (1)三氟乙酰基乙酸乙酯、结构如式(II)的盐酸醚和碱催化剂与混合有机溶剂混合，120 130°C下回流反应8 16小时，在反应过程中用分水器进行水油分离；去除混合有机溶剂，用酸调整PH至中性，萃取，取有机相干燥得到式(III)结构的4-羟基-6-三氟甲基嘧啶类化合物； 所述的混合有机溶剂为烃类有机溶剂与醇类有机溶剂的混合物；2.权利要求I所述，其特征在于，所述的Rl为氢或Cl C6烧基。3.权利要求I所述，其特征在于，步骤(I)所述的三氟乙酰基乙酸乙酯、盐酸醚和碱催化剂的摩尔比为I : (I 3) : (2 10)。4.权利要求I所述，其特征在于，步骤(I)所述的三氟乙酰基乙酸乙酯、盐酸醚和碱催化剂的摩尔比为I : (I I. 5): (2 6)。5.权利要求I所述，其特征在于，步骤(I)所述的碱催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠和乙醇钾中的一种或几种；所述的烃类有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或几种；醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或几种；烃类有机溶剂与醇类溶剂的体积比为I :1 3 :1。6.权利要求I所述，其特征在于，步骤(I)和步骤(2)中用乙酸乙酯、二氯甲烷或乙二醇二甲醚萃取。7.权利要求I所述，其特征在于，步骤(2)中的4-羟基-6-三氟甲基嘧啶类化合物、三氯氧磷、催化剂和腈类溶剂的用量比为Imol 5 IOmol :0. I O. 3mol : I 2L。8.权利要求I所述，其特征在于，步骤(2)中，所述的腈类溶剂为乙腈或丙腈。9.权利要求I所述，其特征在于，步骤(2)中，4-羟基-6-三氟甲基嘧啶类化合物与三氯氧磷和腈类溶剂混合，加热至80 150°C反应20 40分钟后加入二异丙基乙基胺。10.权利要求I所述，其特征在于，步骤( 2)中，加入的水与腈类溶剂的体积比为I :1 4。全文摘要本专利技术涉及有机合成领域，公开了中间体。以三氟乙酰基乙酸乙酯、盐酸醚为原料，用碱催化剂，与烃类和醇类混合物为溶剂回流反应；所得4-羟基-6-三氟甲基嘧啶类化合物与三氯氧磷和乙腈混合，80～150℃下反应2～24小时；除去溶剂并加水、碱化，用有机溶剂萃取。本方法收率高，可以达到80%以上，成本较低，易于工业化。文档编号C07D239/30GK102887860SQ201210378559公开日2013年1月23日 申请日期2012年9月29日 优先权日2012年9月29日专利技术者谢应波, 张庆, 张华 , 姚为建 申请人:上海泰坦科技有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
4？氯？6？三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述4？氯？6？三氟甲基嘧啶类化合物的结构如式（I）所示，包括如下步骤：（1）三氟乙酰基乙酸乙酯、结构如式（II）的盐酸醚和碱催化剂与混合有机溶剂混合，120～130℃下回流反应8～16小时，在反应过程中用分水器进行水油分离；去除混合有机溶剂，用酸调整pH至中性，萃取，取有机相干燥得到式（III）结构的4？羟基？6？三氟甲基嘧啶类化合物；所述的混合有机溶剂为烃类有机溶剂与醇类有机溶剂的混合物；其中R1为氢、烃基或取代烃基；（2）步骤（1）产物4？羟基？6？三氟甲基嘧啶类化合物与三氯氧磷与腈类溶剂混合，加热至80～150℃反应，用二异丙基乙基胺为催化剂，80～150℃下反应2～24小时；去除腈类溶剂和未反应的三氯氧磷，在？5～5℃条件下加入水，用碱将溶液碱化至pH为8.5～10，萃取，取有机相干燥。FDA00002221732700011.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：谢应波，张庆，张华，姚为建，
申请(专利权)人：上海泰坦科技有限公司，
类型：发明
国别省市：