肽的透皮给药制造技术

本发明专利技术涉及增加肽的生物利用度的方法。所述方法包括通过形成肽的脂肪酸肽盐而改变肽的亲油性。所述脂肪酸肽盐显示提高的透皮和透粘膜渗透性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及提高肽穿透皮肤障碍的渗透性的方法。
技术介绍
由于口服给药是相对简单的方法，并有助于维持患者药物治疗期间的依从性，所以其通常是用于药物递送的一种方案。然而，众所周知的是口服服用的许多药物在·经过肝脏后被破坏；对于肽或者蛋白质类药物而言，暴露于代谢过程是特别具有破坏性的。作为为急性和慢性病症提供方便和可靠的系统治疗的手段，透皮药物递送是较传统药物递送途径的一种有吸引力的替代。当与更常规的系统相比时，透皮递送具有下述优点(Kanikkannan, N.等人，Curr. Med. Chem. ,7 :593-608,2000) 避免肝脏的首过代谢和灭活； 通过简单的移除该系统而停止给药的能力； 经透皮途径以受控速率持续给药消除与常规口服剂型相关的血浆波谷和峰值，因此降低副作用的发生率； 通过利用流量促进剂，改变生物皮肤屏障的吸收性质的能力； 由于相对低水平的相关疼痛，患者依从性增加； 避免变化的生理环境和化学或代谢降解(例如变化的胃肠pH或者肠道中含有的内腔微生物群)影响药物吸收的能力； 与口腔或鼻腔相比，可实现相对的大面积施用；和 透皮途径使得药物的给药具有窄的治疗指数，和更大的安全限度。许多变量影响透皮递送的成功，由此，已研究了许多影响和/或调节药物、载体溶媒和屏障的参数(参见例如Malik等人，Curr. Drug Del. ,4 :141-151, 2007 ;Benson等人，J. Pharm. Science. ,97 :3591-3610, 2008)。通过向皮肤施用电流的透皮药物递送例如离子电渗疗法或电穿孔是通过移进或穿过皮肤而将化合物引至身体的一种手段(Hirvonen，J.等人，Nat. Biotech.，14 :1710-1713，1996 ;还参见 Nair 等人，Pharm. Res.，47 :563-569,2003 ；Schuetz 等人，European J. Pharm. Sci. ,26 :429-437, 2005 ；Schuetz 等人，ExpertOpin. Drug Deliv.，2 :533-548, 2005)。然而，电流技术的缺点有很多，包括刺激、轻度皮肤烧伤、有限的药物流量(flux)、费用和患者依从性问题(Guy, J. Pharm. Pharmacol. ,50 371-374,1998)。促黄体激素释放激素(LHRH)类似物是已作为离子电渗递送的潜在侯选物进行评价的肽药物的一个示例。在O. 2mA/cm2的恒定电流密度下，该天然肽保持其免疫和生物学活性(Heit，M. C.等人，J. Pharm. Sci. ,82 :240-243,1993)，并且已确定在电极下方的皮肤中有显著的药物贮存。然而，LHRH类似物的成功一直是难以捉摸的。尽管未建立肽序列、结构和离子电渗疗法效力之间的正式关系，但是在离子电渗疗法期间，显而易见的是亲脂的LHRH类似物那法瑞林和亮丙立德(leuprolide)显示其自身透皮运输的下调(Hirvonen7J等人,Nat. Biotech. , 14 :1710-1713,1996)。这些亲脂的阳离子肽可能在运输通道中抛锚，中和皮肤的原始电荷并完全改变其渗透选择性。因此，肽序列中阳离子残基旁的庞大的亲脂基团的引入可引起反常的离子电渗行为。Lau等人(Pharm. Res.，11 :1742-1746,1994)在兔中观察了促生长素抑制素类似物奥曲肽的离子电渗疗法。在离子电渗疗法期间，实现了大约8 %的表观生物利用度和大于lng/ml的治疗血浆浓度。对于甲状旁腺激素(PTH)，也已通过离子电渗疗法获得了治疗血楽■浓度(Boericke, K.等人，Proc. Int. Symp. Contr. Rel. Bioact. Mat. ,23 :200-201,1996)。Hou 等人(Exp. Dermatol. ,16 :999-1006, 2007)和 Lopes 等人(Eur. J. Pharm.Biopharm. ,68 :441-445, 2008)测试了蛋白质转导结构域作为向动物细胞递送肽并穿透皮肤组织的手段的应用。低频率超声是另一种非损伤性方法，可通过该方法将药物递送至患者(参见例如 Smith，N. B.，Int. J. Nanomedicin，2 :585_594，2007)。在皮肤中创建微孔(Garg等人,Clin. Vaccine Immunol. , 14 :926-928, 2007)用于通过递送病毒蛋白而免疫小鼠；将细菌成孔蛋白质爪蟾抗菌肽用于通过皮肤递送突光素(flourescine) (Kim等人，J. Control Release，122 :375_383，2007)。还已研制了基于囊泡的透皮递送系统(Benson,H. A. , Expert Opin. Drug Deliv.，3 :727_737，2006)，例如传递体。还已提出将微针和皮肤擦伤(Brown等人,Drug Delivery, 13 175-187, 2006)作为横穿透皮屏障递送药物的手段。许多研究人员已使用流量促进剂例如二甲基亚砜和相关的非质子溶剂二甲基甲酰胺和二 甲基乙酰胺、脂肪醇、脂肪酸、萜类、丙二醇和十二烷基硫酸钠，以有助于穿透皮肤屏障，并使需要的化合物穿过皮肤。由于皮肤的良好屏障性和发现流量促进剂的效力和相容性显著变化，所以仅有有限量的药物已被成功配制，以用于治疗用途的足够量穿透皮肤。东莨菪碱是一种抗毒蕈碱剂，用于预防与运动、化疗、外科手术以及阿片类戒断症状相关的恶心和呕吐。该药物的口服和肠胃外形式可引起口干、困倦、意识错乱和视觉模糊。透皮东莨菪碱贴剂的研制在延长有效治疗时间和使任何不良副作用最小化方面是有效的(Lin, Y. C.，Paediatr. Anaesth.，11 :626-627,2001)。三硝酸1，2，3_丙三醇酯(通常称作硝酸甘油)适用于预防心绞痛和治疗心力衰竭。硝酸甘油的透皮递送提供了解决其短疗效问题的方法，由于广泛的首过代谢，该问题是当口服使用时，硝酸酯中普遍存在的性质。数个透皮硝酸甘油制剂是市售的，包括 Deponit 雜(Schwarz Pharma)、Nitro-Dur (Key Pharmaceuticals)和Transderm-Nitro (Novartis)。用于激素替代疗法的透皮雌二醇提供了相对于更传统的口服递送途径的许多优点。口服递送的雌二醇在胃肠道中大量代谢，形成更低活性的化合物雌酮。其还经受首过代谢，这进一步降低生物利用度。因此，口服递送需要高的起始剂量，以达到治疗血浆水平。因为透皮途径避免经肝脏首过效应的生物降解，所以与口服途径相比显著降低递送的剂量是可能的(Munoz, A.，Maturitas, 33 :S39_S47,1999)。Estraderm (Novartis)、Climara <g)(Schering)和Oesclim馨(Groupe Fournier)是透皮递送雌二醇的一些不例。已证实尼古丁替代疗法是对抗戒烟效应的有效方法，并且将透皮贴剂广泛用于尼古丁替代。市售的尼古丁贴剂包括Habitrol (Nov本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·B·迪西，T·C·拉夫曼，
申请(专利权)人：益普生制造爱尔兰有限公司，在都柏林附近的神圣而不可分割的三位一体的伊丽莎白女王学院的教务长，研究员和学者，
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