本发明专利技术涉及一种用来在液体反应介质中进行化学反应的连续方法，其特征在于：所述连续方法在微反应器(10)中进行，所述化学反应产生不溶于所述液体反应介质的固体,以及所述连续方法包括用不与所述反应介质混溶的溶剂S2，对产生的所述固体进行连续萃取。所述方法优选用于在存在有机碱的情况下进行的羧酸活化。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种用来在液体反应介质中进行化学反应的连续方法。本专利技术更具体涉及ー种连续方法，该连续方法在微反应器中操作，用来进行化学反应，所述化学反应产生不溶于所述液体反应介质的固体(沉淀物)，同时避免堵塞物的形成。
技术介绍
许多化学反应会产生不溶于反应介质的固体(沉淀物)。如果要在连续流装置中实施这样的反应，可能存在一些难题，这是因为通道内的固体可能很容易凝结并堵塞所述通道。这种现象会有效地使得连续流停止。ー种会形成固体(沉淀物)的常规反应是肽合成中的酰胺键形成反应，迄今为·止，该反应在エ业规模进行。在此反应中，第一个氨基酸的羧酸与第二个氨基酸的胺发生反应。该反应是ー个两步エ艺。在第一歩中，需要对羧酸进行活化，通常形成活化的酷。在有机溶剂中，该步骤是在存在有机碱(例如三こ基胺)的条件下进行的。在此步骤过程中，在反应中形成水溶性沉淀物(盐)，该反应通常在有机溶剂中进行，这是因为用来对酸进行活化的试剂以及形成的活化的酯都对水敏感。在此偶联反应的第二个步骤中，活化的酯会与第二个氨基酸的胺反应，形成所需的肽。在许多药学相关分子的合成过程中都采用该酰胺键形成反应。该酰胺键形成反应的大致示意图见附图IA(ニ肽(3)是第一氨基酸的活化酯(I)与第二氨基酸的胺官能团(2)在存在碱(2当量)和活化剂(I当量)的条件下发生胺偶联反应得到的产物)。附图IB中显示了该反应的ー个具体例子-在本申请的实施例中实施的反应(在存在三こ基胺的条件下，用新戊酰氯活化Z-Gly-0H(4)，制得活化的酯(5)。然后使其与异丁基胺反应，制得最终产物(6))。一般来说，可以通过萃取或过滤从反应介质中除去固体。对于常规化学エ艺，可以采取以下做法。在形成沉淀物的间歇反应中，通常采用过滤。或者，可以使用不与反应介质(包含第一溶剤)混溶、但是能够溶解沉淀物的第二溶剂进行萃取。在连续流エ艺中，由于过滤器会逐渐饱和，因此难以进行连续流エ艺过滤。因此必须通过某种方式进行再生步骤。连续萃取可能是吸引人的替代方式。在派瑞化工手册· (Perry，s Chemical Engineers’ Handbook)(第八版)第 15. 10 章,2008 中更具体地描述了液-液连续萃取。通过在反应的同时进行萃取，能够特别有效地实现强化工艺的目的。例如，此种萃取(反应性分离)可以用来推动平衡反应或者改进催化工艺("エ艺强化，通向未来之路(Process intensification, a patn to the future) , Charpentier, J.C.,2006,Ingenieria Quimica, 38(434),第 16-24 页)。就专利技术人所知，现有技术没有公开在微反应器中进行连续萃取或反应性分离。毫无疑问，对于以下严苛的要求，存在严重的技术偏见找到溶剤/非溶剂对，所述非溶剂在微通道内能够有效地进行萃取，从而避免所述微通道内形成任何堵塞物(所述堵塞物能够填塞所述微通道)，同时不会对正在进行的反应带来(过高的)负面影响。再回到上文所述的肽合成，可以添加以下内容。如果采用间歇法进行该合成(Tetrahedron 44(6), 1685-1690, 1988),则通过过滤除去上述第一步中形成的盐(沉淀物)。如果例如在微通道中采用连续エ艺进行合成(更具体来说是合成的第一歩，涉及羧酸的活化)，则盐会很快堵住通道。有ー些方法可以用来避免(而不是解决)该问题。根据现有技术，人们更具体提出以下做法I)用疏水性更高、沸点更高的碱(例如三丁基胺)代替常规的碱。则形成的盐保持可溶于有机溶剂。此时如何将碱从产物中除去成为了问题；2)另ー种替代方法是在DMF之类的溶剂中使用非常稀的条件。在这些条件下，有机盐可保持在溶液中。但是，此种方法要使用大量有毒的溶剂；3)另ー种替代方法是使用活化剂，此种方法不会在反应介质中形成任何沉淀物。这些活化剂价格昂贵，无法大規模用于エ业中。在专利申请第EP-A-I 801 086中提到了使 用这些活化剂的情況。因此，以上所述的现有技术提供的用来解决因堵塞物形成而造成阻塞微通道的技术问题的方案并不能完全令人满意。无论如何，这些方法都是为了避免上述问题而对反应条件进行改良，从而避免形成任何沉淀物。这些方案预防性地解决该问题。现有技术从未掲示在微反应器中，以连续的方式进行上述酰胺键形成反应并产生沉淀物(因此证实了上述技术偏见)，也没有掲示任何可能性。
技术实现思路
在此背景下，本专利技术人提供了一种用来在液体反应介质中进行化学反应的连续方法。所述连续方法包括以下三个技术特征的组合-该方法在微反应器中进行，-通过实施该方法，进行化学反应，所述化学反应会产生ー种(应将其解读为至少ー种)不溶于液体反应介质的固体(沉淀物)；以及-所述方法包括用不与所述反应介质混溶的溶剂S2，对产生的所述(至少ー种)固体(沉淀物)进行连续萃取。在下文中，“(一种)固体”表示“至少ー种固体”。通常是ー种固体。如果会产生不同的固体，所述溶剂必须能够萃取所述不同的固体。因此，根据本专利技术的特征是，将微反应器内(在小尺寸的通道内，因此所述固体(沉淀物)的阻塞问题很严重)的连续流里进行的化学エ艺过程中形成的固体(沉淀物)同步连续萃取。所述固体或沉淀物在制备的同时进行萃取。随着微反应器内反应进行的同时，除去所述固体或沉淀物。通过此种方法，使得微反应器通道内可以有效地实施形成固体(沉淀物)的反应，同时不存在通道被堵住的风险。该方法的新颖之处在于，该方法并不是通过避免固体(沉淀物)的形成来防止阻塞问题的(參见上文预防性方案的理念)，而是对所述固体(沉淀物)的形成进行控制，在固体(沉淀物)形成之后尽快将其消除。所述消除是使用合适的溶剂S2通过萃取エ艺完成的，所述溶剂S2能够(选择性)地萃取所述固体或沉淀物，并且不与所述反应介质混溶。该方法与上述的技术偏见完全背道而驰该方法能够在小尺寸的通道中进行高效的溶剂萃取；能够在不对反应条件进行重大改变和/或严重影响反应结果的前提下进行所述高效的溶剂萃取。本专利技术人证明，通过本专利技术的方法能够在连续流通道装置中进行化学反应，并且使用的化学试剂和溶剂与现有技术的间歇法常用的化学试剂和溶剂相同。至此，本领域技术人员应当理解本专利技术的方法是多么吸引人。因此，首先，其优点包括连续流エ艺所能带来的所有优点，如灵活的规模缩放、精确的化学计量比控制，以及受控的热管理。其次，对于在连续流装置中进行的其它的替代方法(见上文)，本专利技术方法的优点包括能够使用廉价而常规的试剂，以及对于此种反应已经最优化的检查方法。本专利技术的方法可以用于已知的间歇エ艺的转变，形成的固体被连续 萃取(而不是在间歇反应的最后过滤除去)。该エ艺还可包括对转变的修正，其中对反应介质和S2的溶剂对进行最优化，以确保形成的沉淀物向S2进行良好的选择性转移，而避免S2使任何试剂失活。需要注意的是，所述在微反应器中形成并且立刻用S2萃取(溶于所述溶剂S2)的固体(沉淀物)可以是所进行的化学反应的产物或所述化学反应的副产物。如果是产物，则可以是最终产物或中间产物。实际上考虑所述萃取的产物在所述溶剂S2中进ー步反应也未尝不可。优选对S2进行选择，使其以尽可能高的选择性进行萃取，从根本上避免(尽可能少地)影响所进行的化本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·范祖特芬，张飞霞，
申请(专利权)人：康宁股份有限公司，
类型：
国别省市：
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