用于治疗自身抗体阳性疾病患者的方法和组合物技术

本发明专利技术涉及用于治疗自身抗体阳性疾病患者的方法和组合物。在一个具体的实施方式中，本发明专利技术涉及治疗其ANA滴度为1:80或更高和/或血浆或血清中抗dsDNA抗体大于或等于30IU/ml的患者的方法，包括施用治疗有效量的免疫调节剂例如Neutrokine-α拮抗剂。另外还提供减少施用给患者的糖皮质激素的频率和/或量的方法。在优选的实施方式中，患者患有系统性红斑狼疮。本发明专利技术也提供确定狼疮患者是否应答于药物治疗的方法。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗自身抗体阳性疾病患者的方法和组合物本申请是申请日为2006年10月05日的申请号为200680047110. 7标题为“用于治疗自身抗体阳性疾病患者的方法和组合物”的申请的分案申请
技术介绍
Neutrokine-a蛋白(SEQ ID NO:2)是TNF配体家族的一个成员，其与APRIL (28. 7%、SEQ ID NO: 4)、TNF a (16. 2%)、和淋巴毒素-a (LT a ) (14. 1%)享有氨基酸序列相同性(Moore, et al. , (1999) Science 285:260-263)。Neutrokine- a 在科技和专利文献中有着多个名称，包括B淋巴细胞刺激物(BLyS)、B细胞活化因子(BAFF)、TNF和ApoL相关性白细胞表达配体-I (TALL-I) (Moore, et al. , (1999) Science 285:260-263 ;Schneideret al. , (1999) J. Exp. Med. 189:1747-1756 ；和 Khare et al. , (2000) Proc. Natl. Acad.Sci. 97:3370-3375)。Neutrokine-a的正式名称是肿瘤坏死因子(配体)超家族成员13B(TNFSF13b)。全长Neutrokine- a基因编码285个氨基酸的多肽，其第47位到73位氨基·酸之间为跨膜区，跨膜区前面为II型膜结合蛋白特征性的非疏水性序列。和TNF家族的其他成员一样，Neutrokine-a以三聚体蛋白的形式发挥作用。当Neutrokine-a在细胞表面表达之后，在第134位氨基酸处裂解细胞外区，以便释放出有生物学活性的三聚体。已知Neutrokine-a与来自肿瘤坏死因子受体超家族的三种不同受体结合。它们是跨膜活化物和CAML互作用体(TACI，GenBank编号AAC51790，SEQ ID N0:6)、B细胞活化因子受体、B细胞成熟抗原(BCMA，GenBank编号NP_001183、SEQ ID NO:8)和(BAFF-R、GenBank编号 NP_443177SEQ ID NO: 10)。(Gross, etal.，(2000)Nature 404:995-999 ；Thompson etal. , (2001) Science 293:2108-2111 ;和Yan et al. , (2000)Nature Immunol. 1:252-256)。受体的表达主要限定于B淋巴细胞(Moore, et al.，(1999) Science 285:260-263)。相信Neutrokine- a的大部分作用都是由BAFF-R介导的，因为在Neutrokine- a表达缺陷或BAFF-R表达缺陷小鼠的B细胞组分中的主要缺陷在TACI或BCMA缺陷小鼠中并不明显(Schieman，et al., (2001)Science 292:2111-2114 ；Gross et al. , (2001)Immunityl5:289-302 ;和 Yan et al. , (2000)Nature Immunol. 1:252-256)。当在体外和体内检测Neutrokine-a蛋白时，Neutrokine- a显不出能促进B细胞的增殖、分化和生存。另外，Neutrokine- a也显示出一些对T细胞的作用(MacKay et al. , (1999) J. Exp. Med. 190: 1697-1710 ；Huard et al. , (2001)J.Immunol. 167:6225-6231 ;Huard et al. , (2004)Int. Immunol. 16:467-475 ；Ng etal. , (2004) J. Immunol. 173:807-817)。被遗传工程化成过度表达 Neutrokine-a 的小鼠具有增加数目的外周B细胞和增高的免疫球蛋白浓度。另外，Neutrokine-a转基因小鼠表现出自身免疫表型，其与人系统性红斑狼疮中看到的类似，包括发生自身抗体和肾小球肾炎相关症状(Moore, et al. , (1999) Science 285:260-263 ;MacKay, et al. , (1999)J. Exp. Med. 192:129-135)。后来的研究显示在自身免疫病例如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和干燥综合征患者的血清和/或滑膜液中的Neutrokine-a水平也是被上调的(Cheema et al. , (2001)Arthritis Rheum. 44:1313-1319 ；Groom et al. , (2002)J. Clin.Invest. 109:59-68 ；Mariette et al. , (2003)Ann. Rheum. Dis 62:168-171)。因此，在科学界普遍的看法是Neutrokine-a拮抗剂在治疗自身免疫病方面具有治疗作用。系统性红斑狼疮(SLE或“狼疮”)是一种自身免疫病，其症状是极其异质性的。目前SLE的诊断标准包括11条标准(I)颊部“蝶形”红斑；(2)盘状红斑；(3)光过敏；(4) 口腔溃瘍；(5)关节炎；(6)浆膜炎；(7)肾脏病；(8)神经系统异常；(9)血液系统异常；(10)免疫学异常；和(11)存在抗核抗体。在Tan et al. , (1982)ArthritisRheum. 25:1271-1277 JPHochberg et al. , Arthritis Rheum. (1997) 40:1725 中对这些标准有着更详细的解释。符合这11条标准中4条标准的患者就可以被诊断为SLE。因此，临床诊断为SLE的个体可以具有无重叠的症状。此外，多个狼疮症状与其他疾病的症状相重叠。例如，类风湿关节炎、多发性肌炎-皮肌炎、系统性硬化(或硬皮病)、干燥综合征和各种形式的血管炎都与狼疮共有一些症状，包括一个或多个以下特征出现自身抗体包括抗核抗体和抗dsDNA抗体、关节痛和关节肿胀、皮疹和器官受累。因此，在临床实践中常常难以准确地诊断出狼疮患者和其他类似疾病的患者。造成狼疮诊断困难的其他因素包括疾病没有快速进展，患者在一定时间内逐步地蓄积症状。另外，SLE是一种在患者体内有着可变活性的疾病。疾病有时是静止的，而患者在其他时候表现出症状数目和严重度的增加，即处·于“活动”发作。最后，没有一个实验室检查能确诊狼疮。因此，本领域需要能够确定具有特殊症状的狼疮患者亚群以及确定这些患者亚群和最可能使得这些亚群患者获益的治疗之间的相关性。本申请鉴定出了特殊的自身免疫病患者亚群，其最可能从免疫调节剂治疗中获.、/■Mo
技术实现思路
在2期临床试验中，发现用中和Neutrokine- a蛋白的抗体治疗狼疮患者(第O、14、28天静脉内输注，之后每4周静脉内输注I次，直到第52周)，显著地缓解了 ANA滴度为1:80或更高和/或其血浆或血清中的抗dsDNA抗体大于或等于30IU/mL的患者亚群中与狼疮相关的症状(见实施例I)。令人惊讶的是，与整个入选临床试验的患者人群不同的是，只在患者亚组中获得了测定疾病活本文档来自技高网...

【技术保护点】
Neutrokine？α拮抗剂在制备用于治疗系统性红斑狼疮(SLE)患者的药物组合物中的用途，所述患者在其血浆或血清中具有ANA滴度≥1:80或抗dsDNA抗体≥30IU/mL，其中所述拮抗剂以治疗有效量施用；并且其中所述拮抗剂是抗Neutrokine？α抗体，其包含选自由以下各项所组成的组的VH？CDR1、VH？CDR2、VH？CDR3、VL？CDR1、VL？CDR2和VL？CDR3的氨基酸序列：(a)SEQ？ID？NO:13的VH？CDR1、VH？CDR2、VH？CDR3、VL？CDR1、VL？CDR2和VL？CDR3；(b)SEQ？ID？NO:14的VH？CDR1、VH？CDR2、VH？CDR3、VL？CDR1、VL？CDR2和VL？CDR3；(c)SEQ？ID？NO:15的VH？CDR1、VH？CDR2、VH？CDR3、VL？CDR1、VL？CDR2和VL？CDR3；(d)SEQ？ID？NO:16的VH？CDR1、VH？CDR2、VH？CDR3、VL？CDR1、VL？CDR2和VL？CDR3；(e)SEQ？ID？NO:17的VH？CDR1、VH？CDR2、VH？CDR3、VL？CDR1、VL？CDR2和VL？CDR3；(f)SEQ？ID？NO:18的VH？CDR1、VH？CDR2、VH？CDR3、VL？CDR1、VL？CDR2和VL？CDR3；(g)SEQ？ID？NO:19的VH？CDR1、VH？CDR2、VH？CDR3，和SEQ？IDNO:20的VL？CDR1、VL？CDR2和VL？CDR3；和(h)SEQ？ID？NO:21VH？CDR1、VH？CDR2、VH？CDR3，和SEQ？IDNO:22的VL？CDR1、VL？CDR2和VL？CDR3。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M·谢弗瑞尔，W·弗里穆特，钟振劭，D·奥登海姆尔，M·D·珀金斯，
申请(专利权)人：人体基因组科学有限公司，
类型：发明
国别省市：