提供了一种药物组合物，包含3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮、至少一种甾醇或其酯、和酰基甘油混合物，所述酰基甘油混合物具有在25℃小于25％和在37℃为0％的固态脂肪含量。此外提供了制备该药物组合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般涉及3-0 -羟基-5-a -孕烷-20-酮的改进的制剂。
技术介绍
3-0 -羟基-5- a -孕烷_20_酮是孕烷家族中的甾族化合物和GABAa受体活性的调节物，被指出用于治疗性/压力留族化合物引起的障碍情况(W099/45931)。3-0-羟基-5-a -孕烷-20-酮在许多治疗上可接受的溶剂中溶解差，这使得难以向患者施用该化合物。 在动物研究中，已经以包含环糊精的制剂向大鼠静脉内施用3-3 -羟基-5-a -孕烷-20-酮(TO99/45931)。Grant等(JPET 326 =354-362,2008)通过使用具有羟丙基P -环糊精的制剂已经向猴施用3-3-羟基-5-a-孕烷-20-酮。具有环糊精的制剂不适于向人类患者施用。一个原因是，由于3-3-羟基-5- a -孕烷-20-酮溶解差，制剂导致大的治疗体积，只能静脉内施用。由于3-0 -羟基-5-a -孕烷_20_酮在水中溶解差，仍然没有该化合物的药学上可接受的制剂。除非另外指明，否则本申请中所用的以下术语具有指定的含义。“酰基甘油”是指脂肪酸与甘油酯化的所有类型和组合。“中链酰基甘油”是指酰基甘油混合物，其中辛酸(羊脂酸)和癸酸(羊蜡酸)的总组合百分比是至少95%。“固态脂肪含量”是指由脉冲NMR(核磁共振)确定的固体百分比。“室温”是指在18°C与25°C之间的温度。“UClO 10” 是指 3- 3 -羟基-5- a -孕烷-20-酮。“留醇或其酯”是指具有至少一个羟基的留族化合物和其中至少一个羟基已经被用于合成酯的所述留族化合物的酯。甾族化合物诸如甾醇，通常以化合物中碳原子数来描述。如此，例如，胆甾醇是C27甾醇，这表示该化合物由27个碳原子组成。除非另外指明，否则浓度以mg/g表示，BP, mg每克药物组合物。附图简述图I显示以两种剂量lmg/kg(方块)和5mg/kg(圆圈)皮下施用芝麻油中的3-3-羟基-5-a-孕烷-20-酮与胆甾醇(I I)后，兔中3-0-羟基-5-a-孕烷-20-酮的平均血衆浓度(ng/mL)。图2显示来自3-3-羟基-5-a-孕烷-20-酮的悬液的滤液(0. 2 ii m)中的3- 3 -羟基-5- a -孕烷-20-酮浓度相对于胆留醇3- P -羟基_5_ a -孕烷-20-酮比例的关系。图3a、3b、4a和4b显示3_3 -羟基-5-a -孕烷-20-酮的悬液的照片。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供在药学上可接受的载体中的3-0-羟基-5-a-孕烷-20-酮的改进的制剂。本专利技术的另一目的是提供具有增强的储存特性的3- 0 -羟基-5- a -孕烷_20_酮的制剂。又一目的是提供具有改进的药代动力学的3-0 -羟基-5- a -孕烷_20_酮的制剂。 本专利技术的又一目的是提供在药理学上可接受的载体中具有增加的溶解度的3- 3 -羟基-5- a -孕烷-20-酮的制剂。这些目的和其他目的由本专利技术的第一一般方面满足，其提供一种药物制剂，包含3-3-羟基-5-a-孕烷-20-酮、至少一种留醇或其酯、和酰基甘油混合物，所述酰基甘油混合物具有在25°C小于约25%和在37°C为约0%的固态脂肪含量。在本专利技术的第二一般方面，提供制备药物组合物的方法。在本专利技术的第三一般方面，提供根据本专利技术的方法可获得的药物组合物。在本专利技术的第四一般方面，提供药物组合物用于治疗中枢神经系统病症的用途。详述专利技术人已经发现，加入留醇令人惊讶地增加3- P -羟基-5- a -孕烷_20_酮在酰基甘油中的溶解度并改进其药代动力学。一般，药物组合物包含3- P -羟基-5- a -孕烷-20-酮、至少一种留醇或其酯、和酰基甘油混合物，所述酰基甘油混合物具有在25°C小于约25%和在37°C为约0%的固态脂肪含量。具体地，具有结合于甾醇结构的第三碳原子的羟基的甾醇是本专利技术中有用的。甾醇可以是胆留醇或￠-谷留醇，但还可使用其他留醇，诸如豆留醇、菜子留醇或燕麦甾醇。尤其是，可使用胆甾醇。另外，可使用胆留醇酯。这种酯的实例是胆留醇硫酸酯钠、胆留醇苯甲酸酯、胆甾醇乙酸酯、胆留醇辛酸酯、胆留醇癸酸酯、胆留醇棕榈酸酯、胆留醇油酸酯和胆留醇硬脂酸酯。留醇或其酯可以是C18-C30留醇或其酯、C21-C27留醇或其酯、或C27-C29留醇或其酯。在第一实施方案中，药物组合物可使得3-0 -羟基-5-a -孕烷_20_酮基本上溶解于该组合物中。如此，根据本专利技术的这一实施方案，3- P -羟基-5- a -孕烷-20-酮可以被溶解或基本上被溶解。甾醇(或其酯)与3-3-羟基-5-a-孕烷-20-酮的重量比在这一实施方案中可以在约I : 10至10 I的范围中。甾醇或其酯可以以按重量计与3-0-羟基-5-a-孕烷-20-酮的量相似的量加入。由于3-0 -羟基-5-a -孕烷-20-酮和留醇具有相似的分子量，这导致3-0 -羟基-5-a -孕烷-20-酮与甾醇几乎等摩尔的量。如此，留醇与3-￠-羟基-5-a-孕烷-20-酮的重量比可以在I : 5至5 I的范围中。尤其是，甾醇与3-3-羟基-5-a-孕烷-20-酮的重量比可以是I : 3至3 I。3-轻基-5-a孕烧_20_酮的适当浓度在0. lmg/g与75mg/g之间。3_P_轻基-5- a孕烧-20-酮的浓度还可在lmg/g与50mg/g之间、5mg/g与30mg/g之间、或IOmg/g与25mg/g之间。可选地，在第二实施方案中，药物组合物包括3- 0 -羟基-5- a -孕烷_20_酮的悬液。在这种情况中，药物组合物将包含为颗粒的3- P -羟基-5- a -孕烷-20-酮以及溶解在该组合物中的3- P -羟基-5- a -孕烷-20-酮。在这样的悬液中，与无甾醇的悬液相比，甾醇增加3-0 -羟基-5-a -孕烷-20-酮的可溶比例。利用悬液的一个益处在于，该制剂可包含高浓度的3- P -羟基-5- a -孕烷-20-酮。利用包括悬液的组合物的另一益处在于，它导致3- P -羟基-5- a -孕烷-20-酮的缓慢释放。当药物组合物包括悬液时，颗粒优选地为不被巨噬细胞吞噬的尺寸范围。巨噬细胞主要吞噬尺寸为 2-3 微米的颗粒(Champion 等，Pharm Res 2008 ；25(8) :1815-1821)。 在这一第二实施方案中，留醇(或其酯)与3-0-羟基-5-a孕烷-20-酮的重量比可以在约I : 10至10 I的范围中。甾醇与3-3-羟基-5 a孕烷-20-酮的重量比可以在I : 5至5 I的范围中。尤其是，甾醇与3-3-羟基-5-a-孕烷-20-酮的重量比可以是1:4至3: I或1:3至3: I。在这一第二实施方案中，3-0-羟基-5-a-孕烷-20-酮的适当浓度是在0. lmg/g与750mg/g之间。3-0 -轻基-5- a -孕烧_20_酮的浓度还可以在lmg/g与300mg/g之间、lmg/g 与 IOOmg/g 之间、lmg/g 与 50mg/g 之间、5mg/g 与 30mg/g 之间、或 IOmg/g 与 25mg/g之间。以下大体上适用于本专利技术。通常，酰基甘油混合物的特征在于，其具有在25°C小于约25%和在37°C为约0%的固态脂肪含量本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：托尔比约恩·巴克斯特伦，安德斯·卡尔松，
申请(专利权)人：优麦克里尼穆德公司，
类型：发明
国别省市：
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