新氨基四氢化萘衍生物制造技术

本申请涉及一种分子式(I)的化合物，及其药学可接受盐和溶剂化合物，其中的取代基在此限定，并涉及包含这种化合物的组合物，以及这种化合物在制备用于治疗例如中枢神经系统的不同疾病和状况的药物时的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新氨基四氢化萘衍生物
技术介绍
血清素5-HTla受体(5-HTla)的机能障碍被认为是不同的疾病，例如疼痛，焦虑和恐慌症，注意力不集中，注意力缺陷多动障碍(ADHD)或抑郁症的发病机理(见Savitz，神经生物学进展(Progress in Neurobiology) 2009，88,第17-31页)。因此,选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)，例如氟西汀，舍曲林，帕罗西汀或西酞普兰在治疗抑郁和相关疾病上具有显著成就。然而，由于它们在血清素受体上作用的间接模式，SSRIs非选择性地并通过拖延来刺激含血清素的受体，这种拖延需要几个星期才能使药物达到其完全的效力。同样，SSRIs需要足够的内源性血清素，而且SSRIs通常只能对达到约50-60%的病人起作用。为此，人们研究出直接作用5-HTla的激动剂。丁螺环酮可能是第一直接5-HTla的激动剂，在80年代，丁螺环酮被批准作为用于治疗一般焦虑症的人用药品。然而，丁螺环酮的生物利用度非常低，此外，螺环酮是一种部分5-HTla激动剂，它与其它受体，例如多巴胺Dl具有显著亲和性，以及与a -肾上腺素能 受体具有不可取的亲和性。因此需要不寻常的5-HTla激动剂。吉吡隆和坦度螺酮都是部分的选择性的5-HTla激动剂，它们与丁螺环酮共有4-嘧啶-2-基-哌嗪基丁基的部分结构。当吉吡隆用于治疗焦虑和抑郁的认可在2007年受到美国食品药物监督管理局的拒绝时，只有在中国和日本可以获得坦度螺酮来治疗焦虑和大部分的抑郁失调。8_轻基2_(双-丙基-氨基)四氢化萘(8_轻基-DPAT)是一种被认为是完全5-HTla 的激动剂的化合物(Arvidsson 等，医药化学(J Med Chem)1981, Vol 24. 8,第 921页；Arvidsson 等，医药化学(J Med Chem) 1984, Vol 27. I,第 45 页)然而，这种化合物只用作实验工具，这是由于其非常低的口服生物利用度(Mason等人，共生学(Xenobiotica)，1995，Vol 25. 12，第1371页)。同样，8-羟基DPAT开始被认为不具有显著多巴胺能活性，随后这种化合物被发现同样对D3受体具有一定的亲和性(Lejeune,药物学与进出口疗法(J Pharmacol Exp Ther) 1997，Vol 280.3，第 1241 页) 80和90年代已经公开了不同的8-羟基DPAT衍生物，目的在于提高氨基四氢化萘的药物动力学性质。这些衍生物主要基于四氢化奈骨架结构的改变，例如与第三环成环反应，生成了口服可用的苯并吲哚-8-氨基衍生物(Hansson，欧洲医药化学(Eur J MedChem)1997, Vol 32，第 571 页;Ennis,医药化学(J Med Chem)1995, Vol 38，第 2217 页)。然而，遗憾的是苯并吲哚族通过爱姆斯试验呈阳性而被认为具有诱变潜力(Stjernlof，JMed Chem 1993，Vol 36，p2059)。尽管在文献上有对不同的其它直接和选择性的5-HTla激动剂进行描述，至今仍没有一个能够对人类的使用得到广泛的认可。在WO 03/106449，W02009/060030, W002/83666，WO 02/60423, WO 04/14915, WO 05/90300, WO 05/12291，或 W099/65887 的专利中所公开的样例。因此，需要提供一种替代的5-HTla激动剂。优选地，在一篇功能性的5-HTla分析中，与血清素相比，这种5_HTla激动剂为展示至少约70%，优选为至少80%，更优选为至少90%，更优选为至少95%活性，甚至更优选为约100%激动剂活性的完全激动剂。在一个实施例中，可以理想的在5-HTla受体上具有部分激动剂，以此展示约30%和约70%之间的血清素活性。在一个实施例中，这种新的5-HTla配体同样可以理想地为选择性5-HTla调节器，对系统产生的相关的多巴胺能和肾上腺素受体展示出显著的选择性。例如，在一定的实施例下，这种新的5-HTla激动剂有利地对至少一个，优选地2个，更优选地所有Dl，D2，D3和D4受体具有选择性，有至少因子30，更优选地至少因子50，更优选地至少因子100，200或更多的。相反，取决于所要治疗的疾病，在某种情况下，如果这种新的5-HTla激动剂同样可以，优选地对D2和/或D3受体展示出显著的多巴胺能活性则比较有利。例如在某些与多巴胺能系统有关的运动障碍的治疗中，5-HTla激动剂可以比较理想地同样展示出对D2 和/或D3的亲和性，以此通过对受体D2和/或D3的选择性有着大约小于30，更优选地小于约20或10的因子，来展示对D5-HTla受体的亲和性。理想地，新5-THla激动剂可以口服获得或可以通过生物膜，例如皮肤或粘膜来传送。例如，如果新5-HTla激动剂可以经皮给药，优选地通过被动经皮系统，如药贴来使用则比较理想。
技术实现思路
其中一个实施例涉及通式I权利要求1.一种分子式I的化合物2.根据权利要求I所述的化合物，其特征在于，所述R为0R1，且Rl为甲基，羟基或-C(=0)R2基，其中R2为(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，优选为(C1-C6)烷基。3.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其特征在于，Cy为5或6元芳香或杂芳环，该芳香或杂芳环选自苯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，I, 2，3-三唑基，I, 2，4-三唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，并未被取代或被一个或两个R4基取代。4.根据前述任一项权利要求所述的并具有以下通式的化合物，5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于， &.1 1为氢，甲基，或-((=0)1 2基，其中1 2为(C1-C6)烷基，或(C1-C6)烷氧基，优选为(C1-C3)烷基，且 b. Cy为噻吩基或苯基，每个所述基团未被取代或被一个或两个R4基取代，该R4基选自1 素，轻基，(C1-C3)烧基，或(C1-C3)烧氧基，其中每个所述烧基或烧氧基可以被一个或多个卤原子或羟基取代。6.根据权利要求4-5所述的化合物，其特征在于， a.Rl为氢或甲基,且 b.Cy为苯基或噻吩基，优选为噻吩-2-基，其中所述苯基选择性地被一个或两个R4基所取代，所述R4基独立地选自卤素，羟基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，或CF3。7.根据权利要求I所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自 N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-胺 (R)-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-胺 (S)-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-胺 N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-胺 (R)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-胺 (S)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-胺 N- (8-羟基四氢化萘-2-基)-N- (2-苯基乙基)-N-丙胺 N- (8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N- (2-苯基乙基)-N-丙胺 N--N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙胺 N--N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙胺 N--N-(8-甲氧本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得·格迈纳，米里亚姆·鲁贝格，哈拉尔德·赫伯纳，
申请(专利权)人：彼得·格迈纳，
类型：发明
国别省市：