一种用于治疗或预防人体或动物体的疾病或症状的富里酸、盐、酯或其衍生物以及选自氟康唑和两性霉素B的一种抗真菌化合物的组合物。所述富里酸是CHD-FA。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】富里酸与氟康唑或两性霉素B组合用于真菌感染的治疗
技术介绍
本专利技术涉及一种富里酸和一种或多种抗真菌化合物的组合，用于治疗处理或预防多种人体和动物体的症状。富里酸是环境中有机物质的腐败期间形成的物质之一。它在所有pH值条件下都溶于水，并且与同样在腐败过程中产生的腐殖酸相比，通常具有较低的分子尺寸和分子量，以及较低的色度。尽管富里酸以低浓度天然存在于土壤和水中，但难以分离。美国专利No. 4，912，256中描述了一种已知的通过烟煤的可控湿式氧化工艺生产医药用途的富里酸的工艺。国际专利公开W000/19999之前已公开了富里酸在治疗炎症、痤疮、湿疹以及细菌、真菌和病毒感染中的用途。另外，美国专利4，999，202和5，204，368公开了包含富里酸、盐或其衍生物的组合物，其具有抑菌或杀菌特性，且作为消毒剂是有效的。 源自煤的富里酸含有高浓度的重金属，例如铝、汞、镉、铬和铅，这些重金属必须在药物制剂中避免。国际专利公开W02007/125492之前已公开了通过湿式氧化法得到源自碳水化合物的富里酸组合物(CHD-FA)。CHD-FA含有低含量的重金属，因此这种组合物在药物应用上是尤其有用的。
技术实现思路
根据本专利技术的一个方面，提供一种包含富里酸、盐、酯或其衍生物以及一种抗真菌化合物的组合物，该抗真菌化合物选自氟康唑和两性霉素B。富里酸、盐、酯或其衍生物可以具有从酸性到碱性的任何pH值，例如，富里酸的pH值可以通过由酸转变为盐而升高，比如钠盐或钾盐。这可以通过向富里酸中加入合适的氢氧化物来实现。通常地，富里酸以酸的形式或以盐的形式存在。优选地，富里酸为通过W02007/125492中描述的方法制备的源自碳水化合物的富里酸(CHD-FA)。特别地，该CHD-FA可源自糖化物。通常地该CHD-FA的分子量不超过20，000道尔顿且元素铝、汞、镉和铬的含量低。CHD-FA是通过将碳水化合物进行湿式氧化，然后对反应得到的产物进行处理以除去基本上所有的分子量大于20，000道尔顿的酸性成分而制备得到的。氟康唑是一种已知的抗真菌试剂，并且被描述于例如，第14版的默克索引的第4122项。氟康唑可以以酯的形式施用，而且应当理解的是，本文以及权利要求所述的术语“氟康唑”包括氟康唑的酯以及其他合适的氟康唑的药物形式。两性霉素B也是一种已知的抗真菌试剂，并且描述于例如，第14版的默克索引的第585项。令人惊讶地，发现富里酸和氟康唑的组合的施用对氟康唑耐药的真菌有效。特别地，富里酸和氟康唑的组合施用对氟康唑耐药的假丝酵母菌有效。令人惊讶地，发现两性霉素B以较低或无毒剂量在和富里酸组合并施用于真菌种类时是有效的。本专利技术的组合物的形式之一包含有大约10ml/kg的大约O. 25-1%的富里酸、盐、酯或其衍生物的溶液以及大约10ml/kg的氟康唑。本专利技术的两性霉素B可以以对个体无毒的有效剂量出现在组合物中。更特别地，该组合物包含大约O. 25%的富里酸和大约O. 06mg/l至大约O. 5mg/l的两性霉素B。根据本专利技术更进一步的实施方式，提供一种包含如上所述的组合物作为活性成分的药物组合物。该药物组合物可以是适于口服或局部施用或其他适于施用的剂型。例如该药物组合物可以制备成液体、片剂、胶囊或其类似物，或霜剂或软膏。根据本专利技术的另一方面，提供一种如上所述的组合物或药用组合物用于治疗或预防人体或动物体的疾病或症状的方法。该方法可以包括口服或局部施用或其他合适的施用 形式。该治疗的人或动物可以是免疫抑制的或免疫功能不全的。该疾病或症状可由于耐药真菌弓I起。该疾病或症状可由酵母菌引起。优选地，该疾病或症状是由假丝酵母菌引起。该疾病或症状可由曲霉囷或接合囷引起。根据本专利技术的另一方面，提供了如上所述的组合物在制备治疗或预防人体或动物体的疾病或症状的药物组合物的用途。该药物组合物可以是适于口服或局部施用或其他适于施用的形式。例如该药物组合物可以制备成液体、片剂、胶囊剂或其类似物，或霜剂或软膏。附图说明图I显示了白假丝酵母感染老鼠之后单独使用不同浓度的CHD-FA或与氟康唑组合治疗的肾脏组织的载菌量。具体实施例方式耐药性已经成为治疗由真菌剂引起的疾病和症状的主要问题。例如用氟康唑治疗假丝酵母感染以及用两性霉素B治疗曲霉属时，都产生了耐药性。尤其是在用两性霉素B治疗曲霉属时，不再有效。因为所需抑制曲霉属的浓度为3mg/l，而这对个体是有毒的。另外，免疫抑制或免疫功能不全病人的机会型真菌感染，难以用抗真菌试剂控制。因此需要对这些病人，尤其是服用抗癌药物的癌症病人或服用任何药物导致免疫抑制的其他病人，的治疗策略。有三项旨在评估富里酸抗特定生物体的抗真菌特性研究。在这些研究中使用的富里酸及其制备方法如W02007/125492中描述，下文将其称为CHD-FA。简要地，该富里酸源自碳水化合物，特别地，糖类。该CHD-FA的分子量不超过20，000道尔顿，低含量的元素铝、汞、镉、铬和铅、银、砷和铍，即低于30ppm。CHD-FA是通过将所述碳水化合物进行湿式氧化，然后对反应得到的产物进行处理以除去基本上所有的分子量大于20，000道尔顿的酸性成分而制备得到的。在第一项研究中，将白假丝酵母的肾脏载菌量作为评价单独增加CHD-FA浓度或与抗真菌化合物氟康唑结合的效果指标。结果显示富里酸显著增加了氟康唑的抗白假丝酵母的活性。在第二项研究中，通过在组织培养板上定量的菌落数评估单独的富里酸或与结合抗真菌化合物两性霉素B用于抗曲霉菌或接合菌的效果。在第三项研究中，通过在组织培养板上定量的菌落数评估氟康唑与富里酸结合用于抗耐药菌株假丝酵母菌的效果。所有溶液均限定为重量百分比/体积。以下举例仅限于示例的目的，且不以任何形式对本专利技术进行限制。实施例I-体内CHD-FA抗假丝酵母的效果I. I.新的抗生素耐药调节剂，也被称为源自碳水化合物的富里酸(CHD-FA)的物理性质 CHD-FA被重新制成4%的溶液。在运输中于室温及暗处保存该溶液。该4%的CHD-FA溶液为黄/棕色的略粘的溶液，且具有强烈气味，在25°C下pH为2. I。I. 2.方法L 2. I监管问是页所有动物实验按照UK内政部第40/3101许可的侵袭性真菌病(许可证持有者DrPeter Warn)进行并获得当地伦理委员会许可。所有实验由完成内政部个人许可课程的1、2和3部分的技术员进行，这些技术员均持有现行的个人许可证。所有实验在曼彻斯特(Manchester)大学的生物服务单位里专用的Biohazard 2实验室进行(该地点持有指定证书)。I. 2. 2动物樽型使用老鼠进行研究，雄⑶I鼠(远亲杂交品系与Swiss鼠非常相似)供应自查尔斯河(马尔盖特UK) (Charles River (Margate UK))并且无特定病原体(交付时为16_18g)。所有老鼠在免疫抑制时重量为20-22g。小鼠被安置在单独的通风笼中(IVCs)并配备HEPA过滤空气。预热压处理箱内配置有无菌aspen薄片基床。提供随意使用的一次性包装袋无菌水。提供随意的标准鼠的食物(如果小鼠表现出败血症的迹象，则将食物润湿捣烂)。小鼠在22土 1°C下经历一个12小时的明暗周期，相对湿度为55-60%以及背景噪音< 60分贝。使用30G的本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.01.19 GB 0900786.51.包含富里酸、盐、酯或其衍生物以及一种抗真菌化合物的组合物，该抗真菌化合物选自氟康唑和两性霉素B。2.根据权利要求I所述的组合物，其中所述富里酸为CHD-FA。3.根据权利要求I或2所述的组合物，其中所述盐包括钠盐或钾盐。4.根据前述任一项权利要求中所述的组合物，所述组合物包含大约10ml/kg的O.25% -1% (w/v)的富里酸溶液、盐、酯或其衍生物以及大约10mg/kg的氟康唑。5.根据权利要求1-3任一项所述的组合物,所述组合物包含O.25% (w/v)的富里酸溶液、盐、酯或其衍生物以及大约O. 06mg/l-0. 5mg/l的两性霉素B。6.包含前述任一项权利要求中所述的组合物作为活性成分的药物组合物。7.根据权利要求6所述的药物组合物，所述药物组合物的剂型为液体、片剂、胶囊或其类似物。8.根据权利要求6或7所述的药物组合物，其中所述药物组合物为适于口服的剂型。9.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述药物组合物为适于局部施用的剂型。10.根据权利要求9所述的药物组合物，所述药物组合物的剂型为霜剂、软膏或液体。11.根据前述任一项权利要求所述的组合物或药物组合物，所述组合物或药物组合物为用在治疗或预防人体或动物体的疾病或症状的方法中的组合物或药物组合物。12.根据权利要求11所述的组合物或药物组合物，其中所述疾病或症状是由耐药真菌引起。13.根据权利要求11或12所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：彼得·沃恩，斯蒂芬·威廉·莱维尔斯，
申请(专利权)人：纳特阿西英国有限公司，
类型：发明
国别省市：
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