一种红景天苷嵌段共聚物脂质纳米粒制剂制造技术

本发明专利技术提供一种供静脉注射用的红景天苷嵌段聚合物脂质纳米粒制剂及其制备方法，以及该制剂在制备抗癌药物中的用途；其包含红景天苷、嵌段共聚物、脂质、表面活性剂等。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域，具体涉及红景天苷嵌段共聚物脂质纳米粒制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
目前,肿瘤治疗是目前世界医学难题之一，治疗方法主要有手术、化疗、放疗、免疫、生物、中药等综合措施。由于肿瘤患者具有病死率高、治愈率低的特点，肿瘤治疗成为当前医学研究中最受重视的领域之一。尽管肿瘤生物治疗应用于临床试验已有10余多年的时间，但还存在着不良反应较大及临床疗效不够显著等主要问题。一些肿瘤化疗药物不但具有心血管系统毒性，而且还可引起静脉炎、恶心呕吐、腹泻、黏膜坏死、脱发、过敏、骨髓抑制等不良反应。红景天苷(Salidroside)是蔷薇目景天科(Crassulaceae)红景天属(Rhodiola)植物的主要有效成分，结构如下CH2OH P0PCH2CHjr^ VohOH IOH 红景天苷 Salidroside红景天苷具有抗肿瘤、抗氧化、抗衰老、抗辐射、抗疲劳等作用。据研究显示，红景天苷具有广泛的抗肿瘤活性，其对乳腺癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、以及血癌、唾液腺腺样囊性癌等均表现出优异的杀伤性能。通过恶性肿瘤的研究表明，红景天苷可通过诱导细胞周期阻滞、细胞凋亡等机制抑制Levis肺癌细胞、HL60白血病细胞、肝癌细胞和小鼠移植性肝癌等肿瘤细胞的生长增殖。然而，临床应用的红景天苷注射剂存在半衰期短、代谢快、血药浓度不稳定、生物利用度低等缺点；因此，研发具有缓释功能的红景天苷的新型载药系统对于推进其临床应用具有重要意义。近年来，各种可控的载药系统相继被研发，它们可以增加药物的溶解度、降低毒副作用、例如聚合物纳米微球、脂质体、胶束、乳剂、环糊精和前体药物等。其中，脂质体和聚合物纳米粒的研究最为深入，已经得到临床的认可。脂质体是将药物包埋在类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能,并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾等处蓄积，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物毒副作用。由于脂质体的天然类细胞膜结构具有细胞亲和性与组织相容性，因此可以提高药效，但是由于脂质体的疏水性，用其包载亲水性药物会出现包封率低的问题，因而大大限制了其在亲水性药物载药领域的运用。目前，粒径为100纳米尺度的可生物降解的聚合物纳米粒也已成为学术和产业研究的热点，显示出其显著的疗效。嵌段共聚物纳米粒是由具有亲水性片段和疏水性片段的两亲性嵌段共聚物在水溶液中自发形成的一种自组装结构，具有粒径小、粒度分布窄、载药范围广、结构稳定、 体内滞留时间长、可降解等特点。最常用的就是脂肪族聚酯类poly (d，1-lactic-co-glycolicacid) (PLGA)与聚乙二醇(PEG)形成的衍生物如 PEG-PLGA 和PLGA-PEG-PLGA等。PLGA在体内降解成乳酸和羟基乙酸，最终代谢成水和二氧化碳，无毒性及免疫原性，已被美国FDA批准应用于临床研究。虽然，用PLGA或PLGA衍生物的纳米粒包载药物已有文献报道，但是实际使用中表明，此类纳米粒对水溶性药物的包封率较低。综上，研发适于水溶性药物尤其是红景天苷的具有缓释功能的新型载药系统成为目前临场的迫切需要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种红景天苷脂质纳米粒的新型制剂，引入脂质材料在纳米粒表面形成脂质体包裹，防止纳米粒内层水溶性药物泄露，实现PLGA及其衍生物纳米粒对更多难于包封的水溶性药物的高效包载。迄今为止，国内外尚未见有关于红景天苷缓释脂质纳米粒制备的报道。在添加脂质成分磷脂和/或胆固醇的前提下，制备PLGA及PLGA衍生嵌段共聚的物脂质纳米粒。所述脂质纳米粒兼有脂质体和聚合物纳米粒的优点，不但可以提高纳米粒对水溶性药物红景天苷的包封率，且可使红景天苷在体内实现缓释，实现组织靶向，并能提高红景天苷与细胞的亲和性，达到更高的抗癌效果。为了提高红景天苷的抗癌效果，本专利技术的目的之一是提供一种红景天苷嵌段共聚物脂质纳米粒。本专利技术所述的一种红景天苷嵌段共聚物脂质纳米粒，S卩，全文所述的红景天苷脂质纳米粒。本专利技术所述的一种红景天苷嵌段共聚物脂质纳米粒，主要由磷脂和/或胆固醇，以及嵌段聚合物制成。。本专利技术所述的嵌段聚合物选自PLGA及其衍生物；例如PEG-PLGA或PLGA-PEG-PLGA坐寸o本专利技术所述的磷脂选自大豆磷脂、卵磷脂、二油酰基卵磷脂(DOPC)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二油酰三甲基铵丙烷(DOTAP)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)。本专利技术的目的之一是提供一种红景天苷嵌段共聚物脂质纳米粒，基于重量份计，其包含红景天苷0. 5 10份，磷脂0. 25 20份，胆固醇0. 25 5份，嵌段聚合物20 100份；优选地，包含红景天苷0. 5 6. 25份，磷脂0. 25 10份，胆固醇0. 25 2份，嵌段聚合物20 80份。本专利技术的进一步目的，是提供了一种制备红景天苷嵌段共聚物脂质纳米粒的方法，包括如下步骤(I)取上述嵌段聚合物、磷脂和胆固醇，溶于适量有机溶剂溶液中，加入红景天苷，超声混匀；(2)探头超声，形成油包水初乳(W/0)；(3)再加入3 8倍体积的表面活性剂溶液，探头超声，形成复乳(W/0/W)，在约30 45°C下旋转蒸发挥去有机溶剂，即得。作为具体的实施方案之一，嵌段聚合物采用有机溶剂溶解，使嵌段聚合物的浓度为 5 100mg/ml ；优选地，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯以及上述三者与丙酮的混合液。进一步优选地，水相/ 二氯甲烷体积比为1/4 1/10，油相/外水相为1/4 1/10。作为本专利技术的具体实施方案之一，制备本专利技术的红景天苷纳米粒采用W/0/W复乳法制备，常用的表面活性剂为聚乙烯醇(PVA)、泊洛沙姆188 (F68)、维生素E1000聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。现有技术中，虽然存在采用磷脂、胆固醇和嵌段聚合物制备的制剂的技术方案，例如CN1326525A(10-羟基喜树碱长循环脂质体及其冻干制剂)虽然也用了脂质和PEG-PLGA，但其采用薄膜法，该方法最终形成的是一个表面由PEG-PLGA修饰了的脂质体即PLGA潜入脂质体结构中，而PEG暴露在脂质体表面。本申请采用的是复乳法，制成的脂质纳米粒是有核膜结构形成即内核为PEG-PLGA等嵌段聚合物包载红景天苷形成的纳米球，外部被脂质体双层膜包覆(见说明书附图的脂质纳米粒的结构)。本申请的制备工艺、成型原理及最终形成的产品结构与CN1326525A截然不同，因此，此制备工艺才能用于水溶性极高的红景天苷的高效包载。CN101836961A(复合载药微球、盐酸米诺环素纳米缓释复合载药微球体系及其制备方法)虽然也是形成的由PLGA为核，脂质为外壳的结构，但是存在多个技术问题未解决1)该法首先制得载药PLGA微球，冻干以后再次复溶，再采用薄膜分散法在微球外层修饰脂质体，该方法不仅制备工艺复杂，且存在微球冻干及复溶过程中的稳定性差的问题，并且该法所制备的微球粒径较大，且该方法不适于用来包载水溶性极高的药物；而本申请采用复乳法，一次性制备出脂质纳米粒，方法简便，产物稳定，且粒径较小；2)CN101836961A的终产物微球表面带正电荷，静脉注射会导致血管内壁静电吸附，带来过敏等副作用，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种红景天苷嵌段聚合物脂质纳米粒的制剂，其特征在于主要由磷脂和/或胆固醇，以及嵌段聚合物制成。2.根据权利要求I所述的红景天苷嵌段聚合物脂质纳米粒的制剂，其特征在于所述嵌段聚合物选自PLGA及其衍生物，如PEG-PLGA或PLGA-PEG-PLGA等。3.根据权利要求I所述的红景天苷嵌段聚合物脂质纳米粒的制剂，其特征在于所述磷脂选自大豆磷脂、卵磷脂、二油酰基卵磷脂(DOPC)、DOPE、DOTAP, DSPE。4.一种红景天苷嵌段共聚物脂质纳米粒，其特征在于基于重量份计，其包含红景天苷.0.5 10份，磷脂0. 25 20份，胆固醇0. 25 5份，嵌段聚合物20 100份；优选地，包含红景天苷0. 5 6. 25份，磷脂0. 25 10份，胆固醇0. 25 2份，嵌段聚合物20 80份。5.一种制备红景天苷嵌段共聚物脂质纳米...

【专利技术属性】
技术研发人员：何黎黎，宋相容，
申请(专利权)人：西南民族大学，
类型：发明
国别省市：