在冷冻水基质中包括颗粒的稳定组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种水溶性差的药剂或化妆品的稳定悬浮液组合物，及其制备方法，所述组合物具有悬浮于冷冻水基质的药剂或化妆品颗粒形式。该组合物在长时间，优选六个月或更长时间内保持稳定，适合肠胃外、口服或非口服给药途径，例如肺部给药（吸入）、眼用或局部给药。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
有关申请的交叉参考本申请要求在2001年10月19日提交的临时申请60/347,548的优先权，该申请被引入本文以供参考并构成本文的一部分。联邦赞助的研究或发展不适用。 专利技术
技术介绍
领域本专利技术公开了一种水溶性较差的化合物的稳定悬浮液组合物，及其制备方法，所述组合物包括悬浮在冷冻水基质中的化合物颗粒。该组合物在长时间内，优选六个月或更长时间内保持稳定。
技术介绍
正在配制的在水溶液中溶解度差或不溶的药物化合物的数量正日益增加。以注射形式输送这些化合物有一定困难。当将不溶于水的药物调配成亚微米级颗粒的稳定悬浮液时，具有明显的益处。对于安全有效地利用这些制剂来说，精确控制粒径是必不可少的。为了安全地通过毛细管而不引起栓塞，粒径必须小于7微米(Allen等人，1987；Davis和Taube，1978；Schroeder等人，1978；Yokel等人，1981)。该问题的解决方案之一是制备不溶性候选药物的极细小颗粒并产生微米颗粒或纳米颗粒的悬浮液。这样，就能使以前不能在水基体系中调配的药物适合静脉给药。适合静脉给药的包括小的粒径(＜7μm)，低毒性(当使用有毒制剂组分或残余溶剂)，和给药后药物颗粒的生物可利用率。悬浮液也适合口服、肌肉内、肺、局部或皮下给药。当通过这些途径给药时，有利的粒径在5-100μm范围内。当悬浮液长期储存时，它们可能缺乏足够的物理和化学稳定性。当颗粒聚集形成较大颗粒(一般是小粒径造成的)时出现物理不稳定性。Ostwald-Mie熟化可能是由于小的颗粒半径和伴随的表面活性的增加(由此引起溶解度的增加)而产生。特别是，纳米颗粒具有非常高的表面体积比，这增加了它们的溶解速率和溶解度。结果，颗粒可以溶解在悬浮液中，随后通过重结晶形成大晶体。聚结和晶体生长产生纳米颗粒的悬浮液，所述纳米颗粒具有更大的且变化着的粒径。颗粒大于7μm的悬浮液不再适合静脉给药。在悬浮液中，活性成分也可能由于与悬浮介质相互作用而发生降解，随着时间的延长而降低活性。即使微量的溶解也可能促进活性成分的降解。化学降解速率取决于粒径、固有溶解度和活性成分的化学性质。对于物理和化学稳定性方面，非常期望一种具有长的存放期的水悬浮液药物制剂，优选最少具有六个月的存放期。现有技术中已经公开了几种方法来限制悬浮液中纳米颗粒的聚结和晶体生长，以提高它们的物理稳定性和存放期。一种方法包括向制剂中加入表面稳定剂的步骤。合适的表面稳定剂包括表面活性剂、聚合物、浊点改性剂(参见美国专利5,298,262、5,346,702和5,470,583)、晶体生长改性剂(参见美国专利5,665,331)和低温防护剂(参见美国专利5,302,401)。尽管已经发现这些方法对于限制颗粒聚结和晶体生长是成功的，但是还没有发现能够延长液体状态下的悬浮液在室温或冰箱中的存放期的合适的表面活性剂。或者，如果能够找到这种稳定剂，它们也具有不希望的毒性分布。如Liversidge等人的美国专利6,267,989中所述，抑制纳米颗粒聚结和晶体生长的另一种方法是将平均粒径限制为约150nm至约350nm的窄范围内。该专利指出，当颗粒在该粒径范围内时，聚结和晶体生长被最小化。然而，窄范围的粒径限制了它的应用。对于某些应用来说，有利的是粒径超过400nm的纳米颗粒悬浮液。这些应用包括，但不限于，口服、皮下、或肌肉给药，其中理想的粒径为5-100微米。在其它制剂中，理想的粒径可能小于100nm。对于例如为躲避RES(网状内皮系统)而设计的颗粒来说，这一点是对的。这种长期循环的颗粒也能够迁移通过松弛的、有孔的脉管系统，如与某些癌性肿瘤有关的脉管系统。这将有利于被动指向这些肿瘤。Yiv等人在美国专利6,245,349中公开了亲脂和两性药物的脂类纳米颗粒的稳定制剂。该制剂是一种水包油微乳液，由磷酯、丙二醇、聚乙二醇、表面活性剂和水组成。可任选使用一种诸如甘油三酯的油组分。将各组分混合在一起形成乳液。对于要过滤灭菌的制剂来说，平均粒径应当小于200nm。该组合物或者以浓缩形式或者以稀释形式储存。稀释形式包括含水的缓冲剂，在约-50℃至约40℃的温度范围内是稳定的。在实施例1中，组合物在-20℃下储存21天而没有出现明显的相分离、粒径变化或药物结晶。然而，该方法仅限于粒径小于200nm的水包油分散液，其中所有组分都是液体。这种分散液一般通过过滤灭菌来灭菌，这要求分散液通过孔大小为220nm的过滤器。现有技术还公开了为延长存放期而提高纳米颗粒制剂的化学稳定性的方法。通用方法是通过冷冻干燥除去水介质，并以冷冻干燥形式储存该纳米颗粒。实例之一是美国专利5,091,187的实施例6。在冷冻干燥前一般需要进行透析，以除去任何不想要的溶质例如盐，或者为了防止冷冻干燥期间这些溶质的浓缩。由于透析是非常耗时的方法并且冷冻干燥是一种耗能的方法，因此透析和冷冻干燥的附加步骤增加了生产成本。此外，冷冻干燥的制剂在通过注射(静脉内、肌肉内或皮下)或口服给药之前，需要用合适的分散介质重新配制。这在药剂的给药时需要更多的人力，同时引入了重新调配过程中可能出现的潜在的人为错误。作为开发新方法以稳定这些悬浮液的部分努力，我们发现，通过将药物颗粒包在冷冻水基质中，冷冻可以避开这些不稳定机理。在如此低的温度下，药物溶解度降低，水介质非常高的粘度不利于溶质药物从固体颗粒中扩散出去。这种扩散包括成核、晶体生长和奥斯特瓦尔德(Ostwald)熟化。通过降低药物在水介质中的分解，较低温度也可增加化学稳定性。例如，在低于混合物的低共熔点时，也可能出现水的结晶，这排除了形成含有药物的溶液相的可能性，所述药物能够进行二次成核、晶体生长和奥斯特瓦尔德熟化。本专利技术中的纳米颗粒可以通过本领域已知的任何方法来制备。一种方法重点在于降低输送药物的粒径。在包括美国专利6,228,399、6,086,376、5,922,355和5,660,858系列的专利之一中，Parikh等人公开了，可以利用超声技术来制备水不溶性化合物的微粒。在这些专利中，美国专利5,922,355公开了一种利用超声技术制备更小颗粒的改进方法。该方法改进包括，在单相水体系中将活性药剂与磷酯和表面活性剂混合，对该体系施加能量以制成更小颗粒。然而，该专利没有公开通过冷冻稳定悬浮液。授予Haynes的美国专利5,091,188还公开了降低药理学上活性的水不溶性药物的粒径，并在颗粒上应用脂类涂层以形成固体形式。该专利涉及一种基本上由药物固体颗粒的水悬浮液组成的药物组合物，所述颗粒的直径为约0.05至约10μm。粘贴在颗粒表面上的脂类涂层用于稳定这些颗粒。在成膜脂类表面活性剂存在下将药物加入水中，然后在水悬浮液中降低粒径，从而制成组合物。然而，冷冻悬浮液并没有被描述作为稳定方法。美国专利5,858,410公开了适合肠胃外给药的药物纳米悬浮液。该专利公开了，将分散在溶剂中的至少一种固体治疗活性化合物在活塞缝隙(piston-gap)匀化器中进行高压匀化，形成通过光子关联能谱法(PCS)测试的平均直径为10nm至1000nm的颗粒，在总颗粒中大于5微米的颗粒比例低于0.1％(库尔特粒度仪测定的数量分布)，而没有预先转变为融体，其中活性化合物在室温下为固体，不溶、或者仅仅极少溶于、或者本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种水溶性差的化合物的悬浮液组合物，所述组合物包括悬浮于冷冻水基质中的化合物颗粒。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆士E基普，马克J多蒂，克里斯蒂娜L里贝克，肖恩布林耶尔森，杰米特雷莎康克尔，
申请(专利权)人：巴克斯特国际公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]