抗癌剂制造技术

本发明专利技术的抗癌剂，其特征在于，含有选自下述式（1a）～式（1d）所示的化合物中的至少1种膦过渡金属配位化合物。该抗癌剂提供一种具有比以往高的抗癌活性且毒性低的抗癌剂。在（1a）、（1b）、（1c）、（1d）式中，R1和R2表示直链状或支链状的烷基等，且在按照RS表示法排列次序时，R1比R2优先次序高。R3和R4表示氢原子、直链状的烷基或支链状的烷基。M表示选自金、铜和银中的过渡金属原子。X-表示阴离子。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗癌剂
本专利技术涉及含有膦过渡金属配位化合物的抗癌剂。
技术介绍
本申请人先前提出了含有下面的式（1’）所示的膦过渡金属配位化合物的抗癌剂（参照专利文献1）。式中，R1、R2、R3、R4为烷基等。另外，M为金、铜或银。相比于以往使用的抗癌剂顺铂等铂制剂和TAXOL（注册商标），该抗癌剂具有高抗癌活性。因为上述膦过渡金属配位化合物具有4个不对称磷原子，所以存在数量众多的异构体。在专利文献1中记载了这些异构体的种类没有特别限制，记载了磷原子上的立体构型，既可以以（R，R）（R，R）或（S，S）（S，S）的方式由单一的对映体构成，也可以以（R，R）（S，S）的方式由配位基的外消旋体构成，另外也可以以（R，S）、（S，R）的方式由相互的内消旋体构成，还可以以（R，R）、（S，R）的方式由1个对映体及其内消旋体构成。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特开2007-320909号公报
技术实现思路
专利技术所要解决的课题一般而言已知，化合物的抗癌活性和抗癌谱依存于该化合物的化学结构，其效果根据个人也存在差别。例如，已知上述的TAXOL（注册商标）是具有高活性的抗癌剂，其有效率为30％左右。因此，希望开发出化学结构不同的各种新型抗癌剂。另外，不仅抗癌活性高，而且毒性低也是对抗癌剂所要求的特性。鉴于上述现状，本专利技术的课题在于本申请人提出的上述抗癌剂的改良。用于解决课题的方法本专利技术提供一种抗癌剂，其特征在于，含有选自式（1a）～式（1d）所示的化合物中的至少1种膦过渡金属配位化合物。式中，R1和R2表示直链状或支链状的烷基、环烷基、具有取代基的环烷基、金刚烷基、苯基或具有取代基的苯基，碳原子数为1～10，R1和R2相互不同且在按照RS表示法排列次序时，R1比R2次序优先高。R3和R4表示氢原子、直链状的烷基或支链状的烷基，碳原子数为1～6，既可以是相同基团也可以是不同基团。R3和R4可以相互结合形成饱和或不饱和环，该饱和或不饱和环也可以具有取代基。M表示选自金、铜和银中的过渡金属原子。X－表示阴离子。专利技术的效果根据本专利技术，提供具有高的抗癌活性且毒性低的抗癌剂。具体实施方式本专利技术的抗癌剂含有选自上述的式（1a）～式（1d）所示的化合物中的至少1种膦过渡金属配位化合物。该膦过渡金属配位化合物具有对于中心金属离子M，配位有2个由2,3-双膦吡嗪衍生物构成的配位基的结构。在2,3-双膦吡嗪衍生物中，因R1和R2是不同的基团，所以2个磷原子成为手性中心。其结果，该2,3-双膦吡嗪衍生物，存在立体配置不同的（R，R）体、（S，S）体和（R，S）体3种异构体。因此，式（1a）～式（1d）所示的化合物成为相互立体配置不同的异构体。如之前
技术介绍
项中所述，包含式（1a）～式（1d）的（1’）所示的膦过渡金属配位化合物包含立体配置不同的多种异构体，本专利技术的专利技术者们深入研究的结果，发现在这样的异构体中，通过使用式（1a）～式（1d）所示的化合物，能够得到具有比在专利文献1中记载的抗癌剂更高的抗癌活性且毒性低的抗癌剂。关于式（1a）～式（1d）所示的化合物抗癌活性高且毒性低的理由尚未完全明确，但本专利技术的专利技术者们认为抗癌剂的抗癌活性和抗癌谱可能极大地依赖于该抗癌剂的化学结构。例如，本专利技术的专利技术者们的研究结果明确了下面的（1a’）所示的化合物，虽然包含在专利文献1中记载的化合物（1’）所示的化合物中，但该化合物（1a’）的毒性相对高（参照后述的比较例1）。式中，R1、R2、R3和R4、M以及X-与上述意义相同。上述的式（1a）～式（1d）所示的化合物，既可以单独使用它们，或者也可以组合2种以上使用。本专利技术的专利技术者们研究的结果，明确了式（1a）～式（1d）所示的化合物，组合2种以上使用比单独使用它们，在毒性进一步下降方面有利。特别明确了通过组合使用全部的式（1a）～式（1d）所示的化合物，就能够发挥高的抗癌活性且毒性极低。在组合使用全部上述的式（1a）～式（1d）所示的化合物时，这四者的配合比（摩尔比）不是特别临界，例如，能够设为（1a）∶（1b）∶（1c）∶（1d）=10～90∶10～90∶10～90∶10～90，特别能够设为20～40∶20～40∶20～40∶20～40。通过在该摩尔比的范围内组合使用4种化合物，能够使毒性进一步下降。另外，由现在的HPLC技术，不能分离式（1a）～式（1d）所示的化合物，但如果按照后述的制造方法，可以认为在其产物中，以上述摩尔比含有式（1a）～式（1d）所示的化合物。在本专利技术的抗癌剂中，在上述的式（1a）～式（1d）所示的化合物以外，还可以含有选自下面的式（2a）～式（2c）所示的化合物中的至少1种膦过渡金属配位化合物。通过并用式（2a）～式（2c）所示的化合物，能够进一步降低本专利技术的抗癌剂的毒性。式中，R1、R2、R3和R4、M以及X-与上述意义相同。上述的式（2a）～式（2c）所示的化合物，既可以单独使用它们，或者也可以组合2种以上使用。本专利技术的专利技术者们研究的结果，明确了式（2a）～式（2c）所示的化合物，组合2种以上使用比单独使用它们，在毒性进一步下降方面有利。特别明确了通过组合使用全部的式（2a）～式（2c）所示的化合物，毒性进一步下降。在组合2种上述的式（2a）～式（2c）所示的化合物使用时，优选该2种化合物的配合比（摩尔比）在所有的组合中都为25/75～75/25，特别优选为40/60～60/40。通过在该摩尔比的范围内组合使用2种化合物，能够使毒性进一步下降。在组合使用全部上述的式（2a）～式（2c）所示的化合物时，这3者的配合比（摩尔比）不是特别临界，例如，能够设为（2a）∶（2b）∶（2c）=10～40∶20～80∶10～40，特别能够设为20～30∶40～60∶20～30。通过在该摩尔比的范围内组合使用3种化合物，能够使毒性进一步下降。另外，由现在的HPLC技术，不能分离式（2a）～式（2c）所示的化合物，但如果按照后述的制造方法，可以认为在其产物中，以上述摩尔比含有式（2a）～式（2c）所示的化合物。在并用式（1a）～式（1d）所示的化合物和式（2a）～式（2c）所示的化合物时，式（1a）～式（1d）所示的化合物的总量和式（2a）～式（2c）所示的化合物的总量的摩尔比（前者∶后者），从毒性下降方面出发，优选为10～90∶90～10，特别优选为50～80∶20～50。在本专利技术的抗癌剂中，在上述的式（1a）～式（1d）所示的化合物以外，还可以含有下面的式（3）所示的膦过渡金属配位化合物。即便并用式（3）所示的化合物，也能够进一步降低本专利技术的抗癌剂的毒性。式中，R1、R2、R3和R4、M以及X-与上述意义相同。在并用式（1a）～式（1d）所示的化合物和式（3）所示的化合物时，式（1a）～式（1d）所示的化合物的总量和式（3）所示的化合物的总量的摩尔比（前者∶后者），从毒性下降方面出发，优选为10～90∶90～10，特别优选为50～80∶20～50。另外，在本专利技术的抗癌剂中，也可以组合使用上述的式（1a）～式（1d）所示的化合物、上述的式（2a）～式（2c）所示的化合物和上述的式（3）所示的化合物。即便使用三者的组合，也能够发挥高抗癌活性且使毒性进一步下降。组合三者使用时，优选将式（1a）～本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.12.21 JP 2009-2896631.一种抗癌剂的制造方法，其特征在于：使式(4)所示的2，3-双膦吡嗪衍生物的(R，S)体的内消旋体、以及式(4)所示的2，3-双膦吡嗪衍生物的(R，R)体和(S，S)体的外消旋混合物与金、铜或银的盐反应，得到膦过渡金属配位化合物，该膦过渡金属配位化合物含有选自式(1a)～式(1d)所示的化合物中的至少1种、选自式(2a)～式(2c)所示的化合物中的至少1种和式(3)所示的化合物的全部，且式(1a)～式(1d)所示的化合物的总量、式(2a)～式(2c)所示的化合物的总量与式(3)所示的化合物的配合摩尔比为40～70∶5～25∶15～50，其中，式(4)所示的2，3-双膦吡嗪衍生物，通过使用下述通式...

【专利技术属性】
技术研发人员：大原宣彦，中对一博，
申请(专利权)人：日本化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：