用于联合抗病毒治疗的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及含有［２－（６－氨基－嘌呤－９－基）－１－甲基－乙氧基甲基］－膦酸二异丙氧基羰基氧基甲基酯（替诺福韦地索普西富马酸盐，Ｖｉｒｅａｄ↑［＊］）和（２Ｒ，５Ｓ，顺式）－４－氨基－５－氟－１－（２－羟甲基－１，３－氧硫杂环戊烷－５－基）－（１Ｈ）－嘧啶－２－酮（恩曲他滨，Ｅｍｔｒｉｖａ↑［ＴＭ］，（－）－顺式ＦＴＣ）及其生理学功能衍生物的治疗联合物。所述联合物可用于治疗ＨＩＶ感染，包括被对核苷和／或非核苷抑制剂具有耐药性的ＨＩＶ突变株感染。本发明专利技术还涉及含有所述替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨、及其生理学功能衍生物的联合物的药物组合物和制剂，以及使用这类组合物和制剂的治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总的来说涉及含有具抗病毒活性(更具体地说是具有抗HIV特性)的化合物的联合物。特别地，本专利技术涉及含有具不同结构的抗病毒剂的化学稳定联合物。
技术介绍
人类免疫缺陷病毒(HIV)感染以及相关疾病是全球范围内主要的公共健康问题。人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)编码至少三种病毒复制所必需的酶逆转录酶(RT)、蛋白酶(Prt)和整合酶(Int)。尽管靶向逆转录酶和蛋白酶的药物已经被广泛使用并且也显示出具有疗效，特别是当联合应用时，但是毒性和耐药性菌株的出现使其应用受到限制(Palella等人，N.Engl.J.Med.(1998)338853-860；Richman，D.D.Nature(2001)410995-1001)。人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)蛋白酶(Prt)对于病毒的复制具有重要作用，因而是被认可的抗病毒药物的有效靶点。HIV Prt裂解病毒Gag和Gag-Pol多聚蛋白质得到病毒结构蛋白(p17、p24、p7和p6)以及三种病毒酶。已经证实，使用各种RT抑制剂进行联合治疗可以在持续的时间内将病毒复制高度有效地抑制在无法量化的水平内。另外，使用RT和Prt抑制剂(PI)进行联合治疗在抑制HIV复制方面已经显示出协同效应。然而遗憾的是，由于出现耐药性、不能依从复杂化的给药方案、药物代谢动力学的相互作用、毒性反应以及缺乏效果导致目前高百分比(通常为30-50％)的患者不能接受这种联合治疗。因此，需要一类可以有效对抗突变型HIV菌株、具有截然不同的耐药性曲线、副作用更少、给药方案更简单、同时口服有效的新HIV-1抑制剂。特别地，需要一种更简单化的给药方案，例如每天口服给药一次，最好是服用尽可能少的药丸。化合物的联合应用可以在降低毒性反应的同时获得相当的抗病毒效果、或者是获得增强的药物疗效。总的给药剂量越低越可以降低HIV耐药性变异体的出现几率。很多种不同方法被用于测量含有各种化合物的联合物在不同测定系统中的合并作用效果(Furman WO 02/068058)。如果药丸负荷降低、给药方案更加简化的话，以及任选如果各种化合物之间还表现为协同作用的话，那么剂量越低就意味着患者的依从性越好(Loveday，C.″Nucleoside reverse transcriptase inhibitorresistance″(2001)JAIDS Journal of Acquired Immune DeficiencySyndromes 26S10-S24)。据证实，AZT(齐多夫定TM，3′-叠氮，3′-脱氧胸苷)与那些作用于HIV-1复制步骤而不是逆转录步骤的药剂联合时具有协同的抗病毒活性，这类药剂包括重组可溶性CD4castanospermine和重组干扰素-α。然而，需要注意的是，化合物联合物可能导致毒性反应增强。例如，AZT和重组干扰素-α对于正常人的骨髓原始细胞具有增强的毒性作用。抗病毒剂联合物的化学稳定性是联合制剂成功的一个重要方面，本专利技术就提供了这种联合物的实例。为了治疗被某些病毒例如HIV感染的患者，需要一类新的口服活性药物的联合物，这类联合物可以提供加强的治疗安全性和有效性，同时产生较低的耐药性，并且预期具有较高的患者依从性。专利技术概述本专利技术提供了抗病毒化合物的联合物，具体地说是用于抑制HIV的组合物和方法。在示例性方面，本专利技术包括一种具有抗HIV活性的含替诺福韦地索普西富马酸盐(tenofovir disoproxil fumarate)和恩曲他滨(emtricitabine)的组合物。含有替诺福韦DF和恩曲他滨的所述组合物不仅在化学上是稳定的，并且还具有协同作用和/或可以降低单独的替诺福韦DF和恩曲他滨或者两者的副作用。考虑到药丸负荷的降低和给药方案的简化，这样的组合物可能会增加患者的依从性。本专利技术涉及含有-膦酸二异丙氧基羰基氧基甲基酯富马酸酯(替诺福韦地索普西富马酸盐，替诺福韦DF，TDF，Viread)和(2R，5S，顺式)-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(恩曲他滨，EmtrivaTM，(-)-顺式FTC)的治疗联合物，及其在包括被对核苷和/或非核苷抑制剂具有耐药性的HIV突变株感染在内的HIV感染的治疗中的应用。本专利技术还涉及含有所述替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨的联合物的药物组合物和制剂。本专利技术另一方面在于含有替诺福韦地索普西富马酸盐的生理学功能衍生物或恩曲他滨的生理学功能衍生物的药物制剂。本专利技术的治疗联合物和药物组合物以及制剂含有PMEA或PMPA(替诺福韦)化合物与恩曲他滨或(2R，5S，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(3TC，拉米夫定，EpivirTM)的联合物，及其在HIV感染的治疗中的应用。本专利技术一方面在于一种治疗或预防受感染动物中HIV感染的症状或影响的方法，它包括向所述动物施用(即用于治疗)治疗有效量的含有-膦酸二异丙氧基羰基氧基甲基酯富马酸盐(替诺福韦DF，TDF)或其生理学功能衍生物、和(2R，5S，顺式)-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(恩曲他滨)或其生理学功能衍生物的联合物。本专利技术另一方面在于含有替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨、或其生理学功能衍生物的联合物的单位剂型。可以配制该单元剂型供口服或其它途径给药，并且就这类具有不同结构的组分的特性而言，所述单位剂型具有出人意料的化学稳定性。本专利技术另一方面涉及含有替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨的抗病毒组合物的化学稳定的联合物。在本专利技术又一方面，所述含有替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨的化学稳定的联合物进一步含有第三种抗病毒剂。在所述三组分混合物中，为了保证与第三种抗病毒剂联合，利用了替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨所具有的独特的化学稳定性。具体的可使用的第三种药物示例性而非限制性地包括表A中的药物。所述第三组分优选为适用于抗病毒用途的药物，更优选为NNRTI或蛋白酶抑制剂(PI)，进一步更优选为NNRTI。在一具体优选实施方案中，本专利技术涉及含有替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨以及依法韦仑的化学稳定混合物的联合物。本专利技术另一方面在于一种患者用药包，它含有选自替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨中的至少一种、通常为两种、以及任选三种活性成分和其它抗病毒剂，以及含有关于联合使用替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨的说明的信息插页。本专利技术另一方面在于一种制备前述联合物的方法，它包括将联合物中的替诺福韦DF和恩曲他滨混和成为药物以获得抗病毒效果。在本专利技术又一方面，提供了本专利技术的联合物在制备用于治疗任意一种前述病毒感染或病症的药物中的应用。专利技术详述尽管是结合所列举的权利要求对本专利技术进行说明，但是应该理解这并不意味着将本专利技术限制于这些权利要求中。相反，本专利技术意在涵盖落入如权利要求书定义的本专利技术范围之内的所有变型、修饰、和等同替换。定义除非另有说明，本文所使用的下列术语和短语具有下面的含义当本文中使用商标时，申请人意在单独包括该商标产品以及该商标产品中的(各种)活性药物成分。术语“化学稳定性”是指联合物中的两种主要抗本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗或预防受感染动物中ＨＩＶ感染的症状或影响的方法，它包括向所述动物施用治疗有效量的组合物，该组合物含有［２－（６－氨基－嘌呤－９－基）－１－甲基－乙氧基甲基］－膦酸二异丙氧基羰基氧基甲基酯富马酸盐（替诺福韦地索普西富马酸盐）或其生理学功能衍生物、和（２Ｒ，５Ｓ，顺式）－４－氨基－５－氟－１－（２－羟甲基－１，３－氧硫杂环戊烷－５－基）－（１Ｈ）－嘧啶－２－酮（恩曲他滨）或其生理学功能衍生物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：TC达尔，MM曼宁，R奥里亚，
申请(专利权)人：吉里德科学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]