改良的药用气溶胶制剂制造技术

本发明专利技术提供用于MDI用药的药用气溶胶悬浮制剂，其包含：a)微粉化的β2-激动剂；b)微粉化的皮质类固醇；c)亚治疗量的去湿赋形剂；和d)HFA抛射剂；其中选择(a)、(b)和(c)以及它们各自的相对量以便它们结合形成具有与HFA抛射剂的密度基本上相同的密度的絮凝粒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及供压力定量吸入器(pressurised metered dose inhalers)(简称pMDI或MDI)使用的药用气溶胶制剂，并且特别涉及适合于气溶胶用药的改良药用气溶胶制剂。
技术介绍
用于治疗呼吸疾病和呼吸失调的药物，例如β2_激动剂和抗胆碱药、皮质类固醇、抗过敏药及其它药物，经常通过吸入直接用药于肺部。与其它途径的用药，例如口服或静脉注射相比，通过吸入用药能提高药物治疗指数并且降低药物副作用。可以以干燥粉末或气溶胶制剂的形式吸入用药，所述干燥粉末或气溶胶制剂由患者通过使用吸入装置或喷雾器来进行吸入。MDI是已知的用于通过患者吸入而使气溶胶药物制剂用药于呼吸道的装置。术语MDI用于描述定量吸入器，所述定量吸入器的标准部件包括灌有药用制剂的罐、药物计量阀以及接口管(mouthpiece)。MDI可以被使用者选择性地激活，以通过计量阀的驱动而传输药物的连续的个体剂量，以便使准确定量的制剂通过驱动器(actuator)接口管排出而传输患者的呼吸道内。由于多种原因，MDI制剂是优越的传输方法，所述原因包括它们立即传输药物并且并不依赖于使用者的吸入能力。当考虑到待用药治疗的环境类型时，例如哮喘，上述原因便是非常重要的。因为MDI装置通常包含用于多元剂量的足够量的药用制剂，所以重要的是制剂可通过MDI装置顺利且重复地使用。制剂必须以可靠的方式和正确计算的剂量传输。制剂也必须遵守监管部门设定的药品质量、稳定性和稳健性(robustness)的要求。MDI通常使用抛射剂以将包含药物的制剂的液滴或颗粒作为气溶胶排至呼吸道。长久以来，使用的推进气体是氯氟烃，所述氯氟烃通常称作氟里昂或CFC，例如CCl3F(氟里昂 11 或 CFC-11)、CC12F2(氟里昂 12 或 CFC-12)、和 CCC1F2_CC1F2 (氟里昂 114或CFC-114)。但是已经发现这些CFC抛射剂对环境特别有害，并且在本申请撰写之时，它们的产品和它们在药用制剂中的使用已经被淘汰。因此寻找与吸入药物安全使用的替代抛射剂。氢氟烷(HAF)，也称为氢氟碳(HFC)，已经被推荐为替代推进气体，因为它们不含氯并且被认为对大气破坏较小。特别地，已经发现1，1，1,2-四氟乙烷(HFA 134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)是CFC抛射剂的良好代替抛射剂并且已经提出大量的使用这些抛射剂的药用气溶胶制剂。通过MDI用药的制剂可以是溶液或悬浮液的形式。在悬浮制剂中，药物被制备成细颗粒粉末，然后所述细颗粒粉末被悬浮在液化的抛射剂或抛射剂混合物中。悬浮制剂可以储存在有足够压力的密封罐中以从而将抛射剂维持在液体形式。例如，用于HFA 227制剂的蒸汽压通常为在0°C下大约I. 96bar，在20°C下3. 90bar，和在40°C下7. 03bar。在溶液制剂中，药物溶解在液化的抛射剂相中。当驱动计量阀时，剂量以迅速展开(deployed)的细液滴形式而被传输。由于与溶解的药物相比，悬浮颗粒通常改良的化学稳定性，所以通常优选悬浮制齐U。本领域中已知稳定性问题与溶解的药物化合物的化学降解相关。为了使药用制剂适合供MDI装置使用，展开的气溶胶的粒径必须足够小以便其能吸入到使用者的肺部，所述使用者是成人、儿童或老年人/衰弱的人。因此，悬浮制剂的颗粒需要为微细的(microfine)，具有大约I到10 μ m,并且优选I到6 μ m的平均空气动力学粒径(按照质量中值气体动力学直径(MMAD)测定)。可以通过本领域中已知的各种方法，例如机械研磨或喷雾干燥，得到所述尺寸的微粉化的颗粒。在微细的、可吸入的颗粒中展开的活性药物的量称作微细颗粒剂量(FPD)或微细颗粒分数(FPF)，所述微细颗粒分数定义为微细颗粒剂量相对于释放的活性化合物总量的百分比。所述两者都是采用阶式碰撞取样器或液体撞击滤尘器的空气动力学粒径分布测量来确定。这些是常规测试，所述测试的方法和装置在药典中描述。例如，本专利技术的制剂满足美国药典(USP) 32版第〈601〉章或者2009年第六版的欧洲药典(Ph. Eur.)的吸入剂专题2. 9. 18中设定的要求。但是用于悬浮制剂中的微细颗粒确实具有某些相关的缺点。所述微细颗粒具有大表面积并且因此具有不适宜的表面积与体积或质量的比例。该比例造成颗粒之间的强相互作用力以及不期望的粉末凝聚和粉末粘附的趋势。上述强相互作用力以及粉末凝聚和粉末粘附的趋势依次能导致由于在制备期间粉末化的药物差的流动速率以及MDI制剂差的悬浮性质而造成的操作困难。因此，这些粉末难以配制成用于供MDI装置使用，难以操作并且受到静电荷、处理方法、湿度等的强烈影响。富马酸福莫特罗二水合物(下文称为福莫特罗)是通常用于缓解哮喘症状的长效β 2-激动剂支气管扩张剂(β -拟交感神经)。丙酸氟替卡松(下文称为氟替卡松)是强效的合成皮质类固醇，所述丙酸氟替卡松也经常开处方用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病以及过敏性鼻炎。上述富马酸福莫特罗二水合物和丙酸氟替卡松都是能通过MDI产品各自传输的药物的例子。福莫特罗和氟替卡松(但特别是福莫特罗)各自是众所周知的难以配制成供MDI使用的化合物。上述情况的一个原因是因为这些药物的效力意味着在各个情况下应该传输仅仅很小的剂量并且因此HFA制剂内的药物浓度很低。其加剧了上文强调的关于气溶胶制剂制备的问题并且因此能够危害(compromised)气溶胶制剂的如法规机构所要求的药物质量、稳定性和稳健性。当患者在不同的使用条件下操作时，可以通过长期储存或通过在应力条件下(例如冻融循环)储存来确定制剂的稳健性。由于制剂中存在的低浓度药物，悬浮在抛射剂中(即在大约50 μ L体积范围内)的药物的局部均匀性的波动可以造成传输剂量的偏差。也已经显示包含氢氟烷(HFA)作为抛射剂的MDI制剂难以配制，因为只有有限数量的目前已知的悬浮助剂(suspension aids)被认为是吸入安全的,可以应用所述悬浮助剂以减少不期望的颗粒凝聚和颗粒粘附的趋势并且以改善使用该HFA抛射剂的悬浮制剂的物理稳定性。此外，当使用支气管扩张剂β 2-激动剂，例如福莫特罗时，由于其对氧化和水解条件的敏感性而使得HFA制剂的化学稳定性特别是个问题。在应力条件下(例如40°C/75%、相对湿度)，水解是影响福莫特罗降解的主要确定因素之一，因为这种制剂通常对水分敏感并且易受到周围空气中水分进入的影响。由于温度改变和/或水分的进入，MDI悬浮液在储存期间会发生的轻微浓度改变或物理稳定性改变会导致在定量和传输剂量上的显著差异(例如剂量均匀性不合格)。这些差异也可被视为释放剂量的可吸入比例的降低，所述释放剂量的可吸入比例在体外作为FDP或FPF确定。所述降 低可通过药物颗粒对容器封闭系统(罐和计量阀)的内表面的强烈吸附和通过由不理想的悬浮液稳定性造成的微细颗粒的凝聚而导致。已经发现，MDI制剂在长期储存和使用期间累积的水分子特别不利于悬浮，因为所述水分子与极性药物颗粒相互作用并且造成颗粒之间更强的结合。考虑到以上所述问题，通常认为避免水的进入是减少福莫特罗制剂水解的关键。色甘酸钠(DSCG)是优秀的内部去湿剂和促悬浮剂(suspension enabler)。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.10.16 GB 0918149.61.一种用于MDI用药的药用气溶胶悬浮制剂，其包含 a)微粉化的P2-激动剂； b)微粉化的皮质类固醇； c)亚治疗量的去湿赋形剂；和 d)HFA抛射剂； 其中选择(a)、(b)和(c)以及它们各自的相对量以便它们结合形成具有与HFA抛射剂的密度基本上相同的密度的絮凝粒。2.根据权利要求I所述的药用气溶胶悬浮制剂，其中絮凝粒的平均密度基本上与抛射剂的密度±0. 2g/cm3;优选±0. lg/cm3;并且更优选±0. 05g/cm3相同。3.根据权利要求I或权利要求2所述的药用气溶胶悬浮制剂，其中HFA抛射剂是HFA227。4.根据前述任意项权利要求所述的药用气溶胶悬浮制剂，其中32-激动剂是富马酸福莫特罗或其药学可接受的盐或衍生物。5.根据前述任意权利要求所述的药用气溶胶悬浮制剂，其中P2-激动剂以基于制剂总重量的0. 003-0. 04重量％;优选0. 04-0. 03重量并且更优选0. 005-0. 02重量％的量存在。6.根据前述任意权利要求所述的药用气溶胶悬浮制剂，其中皮质类固醇是丙酸氟替卡松或其药学可接受的盐或衍生物。7.根据前述任意权利要求所述的药用气溶胶悬浮制剂，其中皮质类固醇以基于制剂总重量的0. 01-0. 6重量％ ;优选0. 02-0. 5重量％之间；并且更优选0. 03-0. 4重量％的量存在。8.根据前述任意权利要求所述的药用气溶胶悬浮制剂，其中去湿赋形剂是色甘酸钠。9.根据前述任意权利要求所述的药用气溶胶悬浮制剂，其中去湿赋形剂以基于制剂总重量的0. 01-0. I重量％ ;优选0. 016-0. 09重量％ ;并且更优选0. 02-0. 08重量％ ;更优选0. 025-0. 07重量％ ;更优选0. 03-0. 05重量％ ;更优选0. 03-0. 04重量％的量存在。10.根据前述任意权利要求所述的药用气溶胶悬浮制剂，其进一步包含润湿剂。11.根据权利要求10所述的药用气溶胶悬浮制剂，其中润湿剂是无水醇。12.根据权利要求11所述的药用气溶胶悬浮制剂，其中润湿剂是乙醇。13.根据权利要求11或权利要求12所述的药用气溶胶悬浮制剂，其中醇以基于制剂总重量的0. 01-3重量％ ;优选0. 05-2. 5重量％ ;并且更优选I. 0-2. 0重量％的量存在。14.一种药学组合物,其包含 a)0.01-0. 6重量％的微粉化的皮质类固醇； b)0. 003-0. 04重量％的微粉化的^ 2-激动剂；和 c)0.01-0. I重量％的色甘酸钠。15.根据权利要求14所述的药学组合物，其中皮质类固醇是微粉化的丙酸氟替卡松。16.根据权利要求14或权利要求15所述的药学组合物，其中P2-激动剂是微粉化的富马酸福莫特罗二水合物。17.根据权利要求14至16中任一项所述的药学组合物，其进一步包含润湿剂。18.根据权利要求14至17中任一项所述的药学...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·米勒瓦尔茨，LM·菲格，
申请(专利权)人：雅戈泰克股份公司，
类型：发明
国别省市：