本发明专利技术涉及IL-18结合蛋白，特别是结合人白介素-18(hIL-18)的抗体。具体地说，本发明专利技术涉及全人抗体的抗体。优选地，抗体具有体外和体内对于hIL-18的高亲和性和/或中和hIL-18的性质。本发明专利技术的抗体可以是全长抗体或者其抗原结合部分。还提供了本发明专利技术抗体的制备方法和使用方法。本发明专利技术的抗体或抗体部分用于对例如患有其中hIL-18活性是有害的疾病的人受治疗者检测hIL-18和用于抑制hIL-18活性。
【技术实现步骤摘要】
IL-18结合蛋白本申请是申请号为201010274020. X、申请日为2004年11月12日的专利技术专利的分案申请。相关申请的交叉文献本申请要求2003年11月12日申请的美国申请No. 10/706, 689的优先权利益。
本专利技术涉及白细胞介素18(IL_18)结合蛋白，特别涉及它们在急性和慢性炎症疾病的预防和/或治疗中的用途。
技术介绍
最早在1989年白细胞介素-18 (IL-18)被描述为Y-干扰素诱导因子(IGIF)，并且是促炎症细胞因子，除了具有诱导Y-干扰素的能力外，还具有多方面功能。这些生物学性能包括NF- K b的激活，Fas配体表达，CC和CXC趋化因子的诱导，感受态人免疫缺陷病毒的增加的产生。由于IL-18有诱导T细胞和巨噬细胞中Y-干扰素产生的功能，它在Thl-型免疫应答中和參与先天和后天免疫性中起着重要作用。IL-18就其结构和功能来说涉及IL-I家族。有关IL-18结构，功能和生物学活性，參见，例如Dinarello，C.等(1998)J. Leukoc. Biol. 63 :658-654 ；Dinarello, C. A. (1999)Methods 19 121-132 ;和 Dinarello,C.A. (1999)J. Allergy Clin. Immunol. 103 :11-24 ; (Mclnne s, I. B.等(2000)ImmunologyToday 21 :312-315 ；Nakanishi, K.等(2001)Ann. Rev. Tmmunol 19 :423474。细胞内IL-18-原在内毒素-刺激的细胞中经胱天蛋白酶I (Ghayur，T.等，(1997) Nature 386 :619-623 ；Gu, Y.等，(1997) Science 275 :206-209)，在 Fas-L 或细菌DNA刺激细胞中经胱天蛋白酶4，5和6蛋白酶解加工成18kDa活性形式(Tsutsui，H.等，(1999) Immunity 11 :359-67 ； Ghayur, T.，没有出版的 Observations)。IL-18-原还被其他蛋白酶解加工，例如嗜中性白细胞蛋白酶3(Sugawara, S.等，(2001) J. Immunol. , 167,6568-6575)，胱天蛋白酶 3 (Akita, K.等，(1997) J. Biol. Chem. 272，26595-26603)，和丝氨酸蛋白酶弹性蛋白酶和组织蛋白酶(Gracie J.A.,等，(2003) Journal of LeukocyteBiology 73，213-224)。人和鼠IL-18没有常规的前导序列，并且细胞成熟IL-18释放的原理还不十分清楚。IL-18的生物活性通过IL-18与由两个亚基构成的异ニ聚体IL-18受体(IL-18R)结合而介导α-亚基(IL-1R家族中的ー员，也称作IL-IR-相关蛋白-1或IL-IRrpl)和β-亚基(也称作IL-18R辅助蛋白，IL-18AP或AcPL)。IL_18Ra亚基直接结合IL-18，但是不能信号传导。β_亚基本身不结合IL-18，但是与a-亚基联合形成信号转导必需的高亲和性受体(Kd = 0. 3nM) (Sims, J. E.，(2002) Current Opin Tmmunol. 14 :117-122)。通过IL-18 α β复合体的IL-18信号传导类似于IL-1R和Toll样受体(TLR)系统。IL-18R信号传导利用信号传导分子，例如MyD88，IRAK, TRAF6，并且产生和IL-I产生的相似的响应(例如，NIK, IkB激酶，NF-kB, JNK和p38MAP激酶的激活)。介导IL-18生物活性对IL-18R α和信号传导分子的需要已经分别使用IL-18R α -亚基(Hoshino K.，等(1999) J. Immunol. 162 :5041-5044 ；) ,MyD88 (Adachi O.，等(1998) Immunity 9 :143-150)或IRAK(Kanakaraj P.，(1999) J. Exp. Med. 189 :1129-1138)敲除证实了。结合IL-18的抗体是本领域公知的。EP 0974600公开了能中和IL-18的小鼠抗体。抗IL-18人抗体在PCT公开WO 0158956中公开，这里引作參考。本专利技术提供了能以高亲合力结合IL-18，结合并中和IL-18的结合蛋白质的新的家族，人抗体，及其片段。专利技术概述本专利技术提供IL-18结合蛋白，特别是人IL-18的抗体，以及制备和使用这样的蛋白质的方法。本专利技术的ー个方面是提供使用IL-18调谐子调节基因表达的方法。 本专利技术的ー个方面是提供包括能结合人IL-18的抗原结合结构域的结合蛋白质。在一个实施方案中，抗原结合结构域包括至少ー个包括选自下面的氨基酸序列的⑶R CDR-H1. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID N0:42)，其中X1 是5，N，H，R，或 Y;X2iY，G，R，S，_C;X3 是 W，G，Y，D，S，V，或 I ;X4il，H，W，Y，M，L，_D;X5 是6，Y，S，N，或 H;X6是W，或者不存在；和X7是T，S，G，或者不存在；CDR-H2. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17 (SEQ ID NO 43),其中；X1 是 F，Y，H，S，或 V;X2il，_F;X3 是 Y，S，或 W ;X4 是 P，Y，或 S ;X5iG，S，R，_D;X6 是 D，或 G;X7 是 S，T，G，或 R;X8iE，T，I，或 N;X9 是 T，Y，N，I，K，或 H;X10 是 R，Y，或 S ;X11 是 Y，N，或 S ;X12 是 S，P，A，或 V ;X13 是 P，S，或 D ;X14iT，L，_S;X15 是 F，K，或 V ;X16 是0，S，或 K;和X17是6，或者不存在；CDR-H3. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18 (SEQ ID NO:44)，其中；XiiV7DiEiSi-C;X2 是6，R，D，S，K，L，Y，或 A ;X3 是 S，G，Y，或 R ;X4 是 G，S，Y，N，T，或 D;父5是胃，S，A，G，Y，或T ;X6 是 Y，G，S，F，W，或 N;X7 是 P，S，F，Y，V，G，W，或 V;X8iY，F，D，P，M，I，或 N;X9iT，W，D，L，Y，E，P，F，_G;Xltl 是 F，D，Y，H，V，Y，或者不存在;X11是0，Y，F，L，或者不存在；X12是I，D，Y，或者不存在；X13是Y，或者不存在；X14是Y，或者不存在；X15是G，或者不存在；X16是M,或者不存在；X17是D，或者不存在；和X18是V，或者不存；CDR-L1. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X1本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·加于尔，B·拉布科夫斯基，J·W·沃斯，L·格林，J·巴布库克，X·C·贾，J·韦勒，J·S·康，B·赫德伯格，
申请(专利权)人：雅培制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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