本发明专利技术公开了一种Fe3O4纳米磁共振造影剂材料及其制备方法，以水为溶剂，加入催化剂NaOH，以环氧氯丙烷为开环原料，经过环氧氯丙烷与Fe3O4纳米粒子表面羟基的开环聚合反应，在纳米粒子表面原位修饰活性官能团功能化的枝状聚合物，再接入氨基基团，并偶联靶向分子叶酸，使粒子具有靶向功能，可以用于疾病的靶向磁共振成像。这种Fe3O4纳米磁共振造影剂材料，形貌呈球形，粒径在200～300nm，分散性好、水溶性和稳定性好、生物兼容性好、饱和磁化率高、驰豫能力强。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及材料和医药生物领域，公开了纳米磁共振造影剤材料及其制备方法，具体涉及超顺磁性Fe3O4纳米粒子的表面修饰功能化研究。
技术介绍
Fe3O4纳米粒子由于具有超顺磁性的特点，可以用于磁共振造影剤。超顺磁性造影剂在人体内分布具有特异性、使用剂量少、安全、毒副作用小以及用途广泛等优点。目前磁性纳米粒子的制备方法有液相法合成纳米粒子具有设备简单、原料易得、组成可控、纯度高、粒度均匀等特点。Fe3O4纳米粒子一般采用热解法、共沉淀法和水热法合成，而尺寸在IOOnm以上的Fe3O4纳米粒子多采用的是水热法合成。2009年，赵 东元等利用柠檬酸钠作为稳定剂，こニ醇为溶剂，在200°C下以水热法合成了这种粒径为200-400nm的Fe3O4纳米簇。这种方法合成出来的纳米粒子一般具有良好的水溶性，而且方法简单，无毒害性，是ー种具有广泛应用前景的方法。但是其存在的重要缺陷在于这种方法制备的Fe3O4纳米簇表面缺乏活性官能团，不能进ー步修饰其他化合物，从而很大程度上限制了其应用。于是，在其基础上，我们利用一种新颖的方法在Fe3O4纳米簇表面上修饰上一种树枝状结构聚合物，大大改善了材料的生物相容性，并通过偶联叶酸靶向分子，制备成ー种良好的磁共振造影剤。早在20世纪40年代，人类就认识了核磁共振现象，为现代的磁共振成像技术建立了理论基础，但这一现象直到30年之后才得到了广泛应用。1971年纽约州立大学医生Raymond Damadian发现肿瘤组织的Tl、T2时间延长。随后纽约州立大学化学教授PaulLauterbur发表了两个充水试管的第一幅核磁共振图像，直到1974年做出了活鼠的核磁图像，自此之后磁共振成像技术得到了迅速的发展和广泛的应用。并由于磁共振成像有许多成像技术无法比拟的优点，比如它可获得丰富的诊断信息，与计算机断层照相术(computerassisted tomography, CT)及核素成像相比没有放射引起的电离损害，同时磁共振成像还具有高分辨率、多成像參数、可任意层面断层等优点，将医学成像技术推上了新的高峰，成为当今医学诊断最強有力的工具。磁共振造影剤种类很多，通常可分为顺磁性造影剤、铁磁性造影剤和超顺磁性造影剂。超顺磁性造影剤由于其在人体内分布具有特异性、使用剂量少、安全、毒副作用小以及用途广泛等优点，已成为目前研发的热点。制备超顺磁性造影剂的关键在于如何制备出磁性能优异(高饱和磁化强度和初始磁化率)的超顺磁性材料，以及在此基础上对磁性纳米粒子表面进行修饰，形成具有核壳结构的磁性纳米粒子，以增强其稳定性、水溶性和生物相容性，并降低其毒性。目前，处于研究阶段的磁共振成像造影剂有很多，除目前已临床应用的磁共振成像造影剂高顺磁性金属元素与配体形成的螯合Gd-DTPA外，铁酸盐类的磁性纳米粒子在磁共振造影剤的研究中也广受欢迎。在生物应用中，磁性纳米粒子必须是单分散的、高晶的和水溶性的，才能在生物条件下有很好的重现性、很高的饱和磁化率和好的生物兼容性。目前含顺磁物质的磁共振成像造影试剂是研究热点之一。这种顺磁性MRI造影剤进入人体内后，可以缩短局部组织质子的弛豫时间，增强磁共振信号強度及对比度，以确保临床诊断的准确性。据统计，在临床MRI应用中，有30%以上的诊断使用了造影剤来提高图像对比度，在上世纪末全球年消耗含Gd类造影剤已经达30t以上。但是现在临床上常用的造影剤如ニこ三胺五こ酸(Gd-DTPA)，不具有组织或器官的选择性或靶向性。因此，设计并合成更为安全有效的造影剤也一直是MRI医学领域中的研究热点。现在磁性材料的应用主要集中在磁、光、治疗、药载、以及靶向治疗等多种功能的趋势上。但是，现阶段关于这种集多功能于一体并具有较好的生物相容性的纳米材料的研究是目前的问题和难点，还有待于进ー步的开发和研究
技术实现思路
本专利技术g在提供ー种Fe3O4纳米磁共振造影剤材料及其制备方法。本专利技术公开了ー种Fe3O4纳米磁共振造影剤材料，能解决磁性纳米材料生物相容性问题。具体技术方案如下。ー种Fe3O4纳米磁共振造影剤材料的制备方法，步骤包括(I)将用水热法合成的具有水溶性和较高稳定性的Fe3O4磁性纳米粒子与NaOH溶液混合，搅拌I 4hr，在氮气保护下加入环氧氯丙烷，氮气保护下搅拌反应18 30hr ；Fe3O4磁性纳米粒子与环氧氯丙烧的用量比为I 2mg/mmol ；NaOH溶液浓度为2 8mol/L，Fe3O4磁性纳米粒子与NaOH溶液的用量比为3 10mg/mL ；(2)取沉淀洗涤后，将所得到的粒子溶解在水中，加入氨水，30 40°C下搅拌30 40hr,洗漆干燥得到氨基功能化的超顺磁Fe3O4磁性纳米粒子；氨水中NH3与Fe3O4磁性纳米粒子的用量比为2 4mmol/mg，氨水的质量百分比浓度(以 NH3 计)为 25wt% 28wt%0(3)步骤(2)的氨基功能化的超顺磁Fe3O4磁性纳米粒子加入含有叶酸、I-こ基-(3- ニ甲基氨基丙基)碳ニ亚胺盐酸盐(EDC · HCl)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的有机溶剂中，氮气或惰性气体保护下反应8 24hr ；优选的，叶酸、I-こ基-(3-ニ甲基氨基丙基)碳ニ亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为I :1 I. 5 :2 3 ;所述有机溶剂为ニ甲亚砜(DMSO)；氨基功能化的超顺磁Fe3O4磁性纳米粒子与叶酸的质量比为12 20 :1，优选为16 :1。步骤(I)中，用水热法合成Fe3O4磁性纳米粒子的步骤包括将可溶性三价铁盐溶解于含有柠檬酸钠的こニ醇中，再加入醋酸钠，溶解后在180 240°C下反应8 12hr，冷却后取沉淀洗涤干燥。Fe3+、柠檬酸钠和醋酸钠与こニ醇用量分别比为 O. 05 O. 2mmol/mL、0. 02 O. 05mmol/mL、0. 4 O. 6mmol/mL。利用こニ醇做溶剤，柠檬酸钠为表面活性剤，水热合成Fe3O4磁性纳米粒子，由于纳米粒子外部有大量的羟基基团，从而使其在水溶液中具有很好的分散性和稳定性。在此试验中，醋酸钠为FeCl3水解提供碱性环境，并在进一歩生成Fe3O4纳米粒子的过程中起到还原剂的作用。通过本专利技术所得到的Fe3O4纳米磁共振造影剤材料，形貌呈球形，粒径在200 300nm,以粒径200 300nm的Fe3O4磁性纳米粒子为核心,表面修饰环氧氯丙烧并偶联革巴向分子叶酸。该材料表现出的是超顺磁性，且饱和磁化率较高，可达到80emu/g。本专利技术通过以下方法对Fe3O4纳米粒子表面改性以水为溶剤，加入催化剂NaOH，以环氧氯丙烷为开环原料，经过环氧氯丙烷与Fe3O4纳米粒子表面羟基的开环聚合反应，在纳米粒子表面原位修饰活性官能团功能化的枝状聚合物，然后再经过氨水的取代反应，使材料上面接入大量的氨基基团，再偶联靶向分子叶酸，使粒子具有靶向功能，可以用于疾病的靶向磁共振成像。最后经过HeLa细胞吞噬发现，该磁性纳米粒子可以进入细胞内部，并且可以很好地核磁共振成像。本专利技术的Fe3O4纳米磁共振成像造影剤材料中，以Fe3O4磁性纳米粒子为核，因为Fe3O4纳米粒子表面有大量的羟基存在，从而使得本专利技术中的纳米粒子材料有良好的水溶性优点；另外经过环氧化合物的开环聚合反应，在纳米粒子表面原位修饰活性官能本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：杨仕平，黄国胜，胡鹤，代安涛，安璐，张崇琨，
申请(专利权)人：上海师范大学，
类型：发明
国别省市：
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