一种手性β-羟基酯类化合物的酶催化合成方法技术

本发明专利技术涉及一种手性β-羟基酯类化合物的酶催化合成方法，合成路线如式（1）所示。通过使化合物i与化合物ii在0℃~室温、吡啶做缚酸剂的条件下反应，所得产物经萃取浓缩后再在R2OH中回流，然后重结晶得化合物iii；再将化合物iii、酮还原酶以及辅酶一起加入pH=6~8的磷酸缓冲液中，15~40℃下反应2~24小时，得到本发明专利技术的手性β-羟基酯类化合物iv。本发明专利技术采用酶催化合成方法制得手性β-羟基酯类化合物，无需使用昂贵的手性试剂，具有生产工艺条件温和、原料易得、转化率高、生产成本低等诸多优点，宜于大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学合成领域，具体涉及ー种手性β-羟基酯类化合物的酶催化合成方法。
技术介绍
手性β-羟基酯类化合物的ー项重要用途是作为合成药物奥利司他(Orlistat)的中间体。奥利司他是ー种脂肪酶抑制剂。它在胆汁盐的參与下，与胃肠道脂肪酶形成无活性的中间体，对酶产生不可逆抑制，从而削弱脂肪的消化和吸收，使肠道内长期处于油相状态，使胆固醇隔离出来并经粪便排泄，从而減少热量摄入，控制体重。奥利司他(Orlistat)以其独特的生物活性被各国研究者广泛的研究，并于1999年6月被批准上市。瑞士的弗·哈弗曼-拉罗切有限公司在中国申请的ー项专利中公开了制备奥利司他中间体的合成路线(专利申请号01111916. O)。具体做法是先将5，6- ニ氢吡喃-2-酮氢化还原，然后将生成的手性S-内酯在碱性条件下进行开环反应并分离，得到β-羟基酯类的奥利司他中间体。开环反应时，还需要用手性试剂(PG)与5位羟基反应，将5位羟基保护起来，同时使得β_羟基具有手性。如该专利中所描述的，这种利用化学合成方法合成手性β_羟基酯化合物的方法在产业上并不实用和经济，原因是1)合成路线长，使β_羟基酯的生产成本高；2)控制5位羟基的手性试剂比较昂贵，导致这种合成路线的实用价值较低。因此，开发一种高效、低成本且易于产业化生产的手性β_羟基酯化合物的合成方法是十分有必要的。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种手性羟基酯类化合物的酶催化合成方法。为解决以上技术问题，本专利技术采取如下技术方案 一种手性β_羟基酯类化合物的酶催化合成方法，合成路线和步骤如下 1)、使化合物α)与化合物(ii)在0°c 室温、吡啶做缚酸剂的条件下反应，所得产物经萃取浓缩后再在R2OH中回流，然后重结晶得化合物(iii)； 2)、将化合物(iii)、酮还原酶以及辅酶一起加入pH=6 8的磷酸缓冲液中，15 40°C下反应疒24小时，得到所述手性β_羟基酯类化合物(iv);其中，按质量计，酮还原酶在反应体系中的加入量与化合物(iii)的加入量的比为广10:1 ;所述辅酶为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(MD)或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)。优选地，所述化合物(i)至化合物(i V)中的R1和R2各自独立地选自烷基或芳基。进ー步地，所述化合物(i)至化合物(iv)中的R1选自碳原子3 15之间的饱和烷基，R2选自碳原子在f 6之间的饱和烷基。本专利技术的ー个具体实施方式是，所述化合物⑴至化合物(iv)中的R1选自C11H23-, R2 选自 CH3-。优选地，步骤2)的反应体系中还加入了用于辅酶再生的辅酶再生系统，所述辅酶再生系统选自如下几种辅酶再生系统中的一种①葡萄糖和葡萄糖脱氢酶、②异丙醇、③甲酸铵和甲酸铵脱氢酶。优选地，步骤2)中还加入了助溶剂，所述助溶剂选自二甲亚砜、乙二醇、聚乙二醇400 (即PEG400)和甘油中的一种或多种的混合物。由于以上技术方案的实施，本专利技术与现有技术相比具有如下优点 本专利技术采用酶催化合成方法制得手性3 -羟基酯类化合物，无需使用昂贵的手性试齐U，具有生产工艺条件温和、原料易得、转化率高、生产成本低等诸多优点，因此具有很高的实用价值。 具体实施例方式下面结合具体的实施例对本专利技术做进一步详细的说明，但不限于这些实施例。本专利技术的一种具体实施方式是用酶催化合成方法制备出一种用于合成奥利司他的中间体(S)-3-羟基十四碳酸甲酯，具体步骤如下 1)、使月桂酰氯I与丙二酸环亚异丙酯II在0°C至室温、吡啶做缚酸剂、二氯甲烷做溶剂的条件下反应2小时左右，所得产物经萃取浓缩，再加入甲醇中回流4飞小时，然后重结晶，得到月桂酰乙酸甲酯III。合成路线如下权利要求1.一种手性羟基酯类化合物的酶催化合成方法，其特征在于合成路线和步骤如下2.根据权利要求I所述的酶催化合成方法，其特征在于所述化合物(i)至化合物(iv)中的R1和R2各自独立地选自烷基或芳基。3.根据权利要求2所述的酶催化合成方法，其特征在于所述化合物(i)至化合物(iv)中的R1选自碳原子3 15之间的饱和烷基，R2选自碳原子在1飞之间的饱和烷基。4.根据权利要求3所述的酶催化合成方法，其特征在于所述化合物(i)至化合物(iv)中的 R1 选自 C11H23-, R2 选自 CH3-。5.根据权利要求I所述的酶催化合成方法，其特征在于步骤2)的反应体系中还加入了用于辅酶再生的辅酶再生系统，所述辅酶再生系统选自如下几种辅酶再生系统中的一种①葡萄糖和葡萄糖脱氢酶、②异丙醇、③甲酸铵和甲酸铵脱氢酶。6.根据权利要求I所述的酶催化合成方法，其特征在于步骤2)的反应体系中还加入了助溶剂，所述助溶剂为二甲亚砜、乙二醇、聚乙二醇400和甘油中的一种或多种的混合物。全文摘要本专利技术涉及，合成路线如式(1)所示。通过使化合物i与化合物ii在0℃~室温、吡啶做缚酸剂的条件下反应，所得产物经萃取浓缩后再在R2OH中回流，然后重结晶得化合物iii；再将化合物iii、酮还原酶以及辅酶一起加入pH=6~8的磷酸缓冲液中，15~40℃下反应2~24小时，得到本专利技术的手性β-羟基酯类化合物iv。本专利技术采用酶催化合成方法制得手性β-羟基酯类化合物，无需使用昂贵的手性试剂，具有生产工艺条件温和、原料易得、转化率高、生产成本低等诸多优点，宜于大规模工业化生产。文档编号C12P7/62GK102634546SQ20121007008公开日2012年8月15日 申请日期2012年3月16日 优先权日2012年3月16日专利技术者朱惠霖, 李斌, 王海艳, 鞠鑫 申请人:苏州汉酶生物技术有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：朱惠霖，李斌，鞠鑫，王海艳，
申请(专利权)人：苏州汉酶生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：