本发明专利技术涉及用于生成供预防和/或治疗突触核蛋白病用的药物的肽或多肽。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗Iewy体病的alpha-突触核蛋白表位之模拟表位的用途本专利技术涉及用于预防和/或治疗突触核蛋白病(synucleinopathy)的药物。突触核蛋白病是多种多祥的一组共享共同的病理学特征的神经变性性病症在神经病理学检查中，可以检出特征性损伤，其在神经元和神经胶质細胞的选定群体中含有 alpha-突触核蛋白(alpha-syn，a-syn)蛋白的异常聚集体。alpha-syn(最初鉴定为PARKl和PARK4)是ー种在新皮质、海马、齿状回、嗅球、纹状体、丘脑和小脑中广泛表达的140个氨基酸的蛋白质。alpha-Syn也在造血細胞，包括B-、 T-、和NK細胞及单核細胞和血小板中高度表达。在这些細胞中的确切作用是未知的，但是其已经牵涉巨核細胞(血小板前体)的分化。最常见的突触核蛋白病包括但不限于Lewy体病(Lewy Body Disorder，LBD)， 如帕金森氏病(Parkinson，s Disease, PD)、帕金森氏病伴痴呆(Parkinson，s Disease with Dementia, PDD)禾ロ痴呆伴 Lewy 体(Dementia with Lewy Bodies, DLB)，及多系统妻 if (Multiple System Atrophy, MSA) 申(Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation) I型(NBIA I型)。这些疾病目前的治疗选项包括症状药物，诸如L-多巴、抗胆碱能药物及单胺氧化酶抑制剂。然而，目前存在的所有治疗机会仅导致症状性缓解，而没有在患者中诱导长效的疾病减轻效果。Lewy体病(LBD)是以震颤、強直、运动徐缓及以脑中丧失多巴胺能神经元为特征的进行性神经变性性病症。在DLB和PDD的病例中，体征还包括认知病损(cognitive impairment)。在西方国家年龄60岁之上的人群的多至2%形成PD/LBD的典型体征。目前，仅可用症状治疗。不幸地，这些疗法仅提供早期症状的暂时缓解，而不停止疾病进展。 PD/LBD的发病机制仍不完全了解，但是似乎疾病的形成中牵涉遗传易感性和环境因素。尽管所有遗传进展，PD/LBD仍主要是没有已知原因的散发性病症(又称作特发性PD/LBD)。患有此疾病的患者在脑的皮质和皮质下区中形成称作Lewy体(LB)的特征性泛素化胞内内含物。特別地，具有高含量多巴胺能神经元或神经元投射的区域显示这种典型的病理学特征。最近，几项研究可以显示突触蛋白alpha-syn在LBD发病机制中发挥中心作用。在LBD中，alpha-syn在遍及受影响的脑区的LB中积累。另タト，可以表明alpha-syn基因中的单一点突变及双倍或多倍増殖(duplication or multiplication)与罕见的家族型帕金森氏综合征(parkinsonism)有关。重要地，基于来自转基因(tg)小鼠中及黑腹果蝇 (Drosophila melanogaster)中的过表达研究的结果，强调其在PD/LBD发病机制中的关键作用，因为这些动物模型模拟PD的数种特征。另ー种非常重要的突触核蛋白病是多系统萎縮(MSA)。MSA是ー种以L-多巴抗性帕金森氏综合征、小脑性共济失调(cerebellar ataxia)、和家族性自主神经异常 (dysautonomia)的症状为特征的散发性神经变性性病症。患者遭受影响各个脑区，包括纹状体、黑质、小脑、脑桥，及下橄榄体和脊髄的多系统神经元损失。MSA以遍及中枢神经系统的alpha-syn-阳性神经胶质细胞质内含物(GCI)和罕见的神经元内含物为特征。这些内含物与纹状体黑质变性(striatonigral degeneration)、橄榄体脑桥小脑萎縮、及髓质和脊髄中牵涉自主核有关。GCI对于MSA发病机制的重要性得到普遍公认，并且通过分析 alpha-syn过表达在少突神经胶质中的效果的对转基因小鼠模型的新近分析得到强调。在过表达人alpha-syn的tg小鼠中，观察到GCI样聚集体和MSA的生化标志物两者。虽然alpha-syn积累导致突触核蛋白病中的典型神经变性特征的精确机制没有得到完全了解，但是新近的研究暗示alpha-syn的异常形成和积累牵涉突触核蛋白病根本的变性过程。最近，已经在LB中鉴定出不同形式的alpha-syn。除了蛋白质的全长形式外， 已经鉴定出不同形式的经修饰的alpha-syn，包括磷酸化的、硝化的、和单-、ニ -、或三-泛素化的alpha-syn。另外，已经在来自转基因小鼠和PD病例两者的脑组织中检出蛋白质的 C 端截短形式，如 alpha-syn 1-119, alpha-syn 1-122 和 alpha-syn 1-123。目前认为，LB 和Lewy(Iewy)神经突中检出的多至15%的alpha-syn是截短的。使用截短的alpha-syn 的先前的体外研究可以证明，缺乏C端20-30个氨基酸的alpha-syn显示聚集及形成Lewy 神经突和LB中找到的细丝的趋势升高。如此，这些截短的型式可以以与阿耳茨海默氏病 (Alzheimer' s disease, AD)中的淀粉状蛋白beta (Α β )的截短和经修饰形式相似的方式起作用。认为Αβ的这些截短和经修饰形式充当斑沉积的种子分子(seed molecule)，并且在体内及在体外显示了较高的聚集倾向及高神经毒性和突触毒性。如此，然后，认为积累全长alpha-syn及截短的和/或经修饰形式的alpha-syn (其显示潜在的播种效应)，导致寡聚物形成。基于新近的研究，认为例如在突触末端和轴突中的此类寡聚体形成对于PD/LBD形成发挥重要的作用，并且如此可以通过存在截短形式的 alpha-syn来增强。因此，alpha-syn沉积和寡聚化的降低在治疗突触核蛋白病，尤其是特发性LBD/PD和MSA中应当是有益的，并且在源自目前的治疗策略，如L-多巴应用的仅仅症状减轻外，可以呈现用于治疗这些神经变性性疾病的第一种策略。在 Iwatsubo T. (Neuropathology 27(5) (2007) :474-478)中，检查了 alpha-突触核蛋白沉积物及其磷酸化与alpha-突触核蛋白病发病机制的关联。此出版物的作者发现，突触核蛋白病损伤中沉积的alpha-突触核蛋白的丝氨酸1 是广泛磷酸化的。US 2007/213253涉及突变体人alpha-突触核蛋白及自其衍生的肽，其可以用于抑制野生型人 alpha-突触核蛋白的聚集。在WO 2004/041067中，披露了用于预防或治疗与alpha-突触核蛋白聚集体有关的疾病的手段和方法，其包括使用alpha-突触核蛋白片段。在US 2003/166558中，描述了可用于诱导对蛋白质沉积物的免疫应答的肽。US 2005/198694涉及包含至少100个氨基酸，并具有1至23个氨基酸的C端删除的alpha-突触核蛋白片段。Liang 等(J. Neurochem. 99 Q006) =470-482)研究了在大鼠中调节 alpha-突触核蛋白。他们观察到在好酒大鼠(alcohol preferring rat)中，与非好酒本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M曼德勒，H韦宁格，R桑蒂克，C拉辛格，
申请(专利权)人：阿费里斯股份公司，
类型：发明
国别省市：
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