抗病毒杂环化合物制造技术

其中R1、R2、R3、R4和R5如本发明专利技术所定义的式（I）化合物是丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制剂。本发明专利技术还公开了用于治疗HCV感染和抑制HCV复制的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗病毒杂环化合物本专利技术提供了式I的非核苷化合物及其某些衍生物，它们是RNA依赖性RNA病毒聚合酶的抑制剂。这些化合物对于治疗RNA依赖性RNA病毒感染有用。它们作为丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制剂、作为HCV复制的抑制剂以及对于治疗丙型肝炎感染特别有用。丙型肝炎病毒是全世界慢性肝疾病的主要原因。(Boyer，N.等， J. Hepatol. 200032 :98-112)。感染HCV的患者有发生肝硬化以及随后发生肝细胞癌的风险，因此HCV感染是肝移植的主要指征。HCV已经被分类为黄病毒科病毒家族的成员，该病毒家族包括黄病毒属、瘟病毒属和包括丙型肝炎病毒的丙型肝炎病毒属(hapaceivirus) (Rice, C. Μ.，黄病毒科: 病毒禾口它们的复制(Flaviviridae :The viruses and their replication), Fields Virology,编辑B. N. Fields, D. M. Knipe 禾口 P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa.，第 30 章，931-959，1996)。HCV 是一种包膜病毒，含有约 9. 4kb 的正义单链RNA基因组。该病毒基因组由一个高度保守的5’非翻译区(UTR)、一个编码约3011个氨基酸的多蛋白前体的长可读框和一个短3’ UTR组成。HCV的遗传学分析已经鉴定了 6种主要基因型，其DNA序列的30%以上不同。超过 30种亚型已被鉴别。在美国约70%的受感染个体具有Ia型和Ib型感染。Ib型是亚洲最为普遍的亚型。(X. Forns 和 J. Bukh，Clinics in Liver Disease 1999 3 :693-716 ;J. Bukh 等，Semin.Liv.Dis. 1995 15:41-63)。不幸的是，1型感染比2型或3型基因型更难以治疗 (N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev.，200013 :223-235)。病毒结构蛋白包括一种核壳核心蛋白(C)和两种包膜糖蛋白-El和E2。HCV还编码两种蛋白酶-被NS2-NS3区编码的锌依赖性金属蛋白酶和在NS3区编码的丝氨酸蛋白酶。这些蛋白酶是前体多蛋白的特定区域裂解为成熟的肽所必需的。非结构蛋白5(NS5B) 的羧基半段含有RNA依赖性RNA聚合酶。其余非结构蛋白NS4A和NS4B的功能以及NS5A (非结构蛋白5的氨基端半段)的功能依然是未知的。人们认为HCV RNA基因组编码的大多数非结构蛋白参与RNA复制。目前，对于治疗HCV感染，可用的被认可的治疗数量有限。新的和现存的治疗 HCV感染和抑制HCV NS5B聚合酶活性的治疗方法已被综述R. G. Gish, Sem. Liver. Dis， 199919 5 ；Di Besceglie，Α· Μ·和 Bacon，B. R.，Scientific American，10 月1999 80-85; G. Lake-Bakaar，慢性丙型肝炎病毒肝疾病的目前的和将来的疗法(Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease), Curr. Drug Targ. Infect. Dis. 2003 3(3) :247-253 ;P. Hoffmann等，最近的关于丙型肝炎病毒感染的实验性疗法的专利(1999-2002) (Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002)), Exp. Opin.Ther. Patents 200313(11) :1707-1723 ；M. P. Walker 等，治疗慢性丙型肝炎的有前景的候选物(Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C), Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8) 1269-1280 ；S.-L. Tan等，丙型肝炎治疗目前的状况和新出现的策略Ofepatitis C Therapeutics =CurrentStatus and Emerging Strategies), Nature Rev. Drug Discov. 20021:867-881 ；J.Z. Wu 和Ζ. Hong,靶向于NS5B RNA依赖性RNA聚合酶的抗-HCV化学治疗(Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCVChemotherapy), Curr. Drug Targ-Infect. Dis.20033(3) :207_219。利巴韦林(1-G2R，3R，4S，5R)_3，4- 二羟基_5_羟甲基-四氢-呋喃-2-基)-ih-三唑-3-甲酰胺；Virazole )是一种合成的非干扰素诱导的广谱抗病毒核苷类似物。利巴韦林具有对抗包括黄病毒科在内的多种DNA和RNA病毒的体外活性(Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118 :S104_S114)。尽管在单一药物治疗中利巴韦林在40%患者中将血清氨基转移酶降低至正常水平，但它不降低血清HCV-RNA水平。 利巴韦林还表现出显著的毒性并且已知会诱发贫血。Viramidine是利巴韦林的前药，在肝细胞中被腺苷脱氨酶转变为利巴韦林。(J. Z. ffu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1) 33-9)。在近十年干扰素(IFN)已经被用于治疗慢性肝炎。IFN是免疫细胞应答于病毒感染产生的糖蛋白。两种不同类型的干扰素得到确认1型包括多种干扰素α和一种干扰素 β，2型包括干扰素Y。1型干扰素主要由受感染的细胞产生并保护邻近细胞免受新感染。 IFN抑制包括HCV在内的许多病毒的病毒复制，并且当用作丙型肝炎感染的唯一治疗时， IFN抑制血清HCV-RNA至不能被检测到的水平。此外，IFN使血清氨基转移酶水平正常化。 不幸的是，IFN的作用是暂时性的。中止治疗造成70%复发率，仅10%-15%表现出持久的病毒学应答且和正常的血清丙氨酸转移酶水平。(Davis，Luke-Bakaar,同上)早期IFN治疗的一个局限是蛋白质从血液中迅速清除。用聚乙二醇(PEG)对 IFN的化学衍生化导致蛋白质具有大幅改善的药动学性质。PEGASYS 是轭合的干扰素α -2a和40kD分支单甲氧基PEG，PEG- INTRON 是轭合的α "2b和12kD单甲氧基 PEG。(B. A. Luxon 等，Clin. Therap. 2002 24(9) 13631383 ;Α· Kozlowski 和 J. Μ· Harris, J. Control. Release 2001 72 :217-224)。用利巴韦林和干扰素α组合治疗HCV目前是最佳的HCV疗法。组合利巴韦本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·德文森特菲达尔格，J·李，R·C·舍恩菲尔德，F·X·塔拉马斯，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：