本发明专利技术公开了用于治疗患者病理状况的药物组合物，其包含作为第一组分的式(I)的锰配合物和作为第二组分的式(I)的非锰配合物化合物以及任选的一种或更多种生理学上可接受的载体和/或赋形剂，其中X、R、R、R和R如本文中所定义。本发明专利技术还公开了用于治疗患者病理状况(例如由于氧衍生自由基的存在而引起的病理状况)的方法，包括向所述患者施用所述第一组分和所述第二组分。式I
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及利用作为第一组分的二吡哆基(dipyridoxyl)化合物的锰配合物(例如MnDPDP (N，N，-双-(吡哆醛_5_磷酸)-乙二胺-N，N，- 二乙酸锰)或式I的其它锰配合物(下文称为锰吡哆基乙二胺衍生物或MnPLED衍生物)和作为第二组分的式I的不含锰化合物(下文称为PLED衍生物)(例如DPDP)的组合用作治疗剂的药物组合物和治疗方法。本专利技术的组合物和方法可用于传统上采用这些锰配合物获得治疗效果的任何治疗方法中。在一个具体的实施方案中，所述组合物可用于治疗由于体内氧衍生自由基的存在(即氧化应激)而引起的病理状况。
技术介绍
基于双吡哆基的螯合剂和其金属螯合物以及某些含锰化合物(特别是锰螯合物) 在医学中的用途是已知的。参见 EP0910360、US6147094、EP0936915、US6258拟8、EP1054670、 US6310051、EP1060174和US6391895，例如，这些文献公开了某些螯合剂(特别是基于双吡哆基和氨基聚羧酸的螯合剂及其金属螯合物)可有效治疗或预防人和动物中蒽环引起的心脏毒性、辐射引起的毒性、缺血再灌注引起的损伤和动脉粥样硬化，或者从更一般的观点来看，治疗或预防由于氧衍生自由基的存在(即氧化应激)引起的每种病理状况。长期以来，一直认为寿命短暂但是高活性的氧衍生自由基参与病理性组织损伤，尤其是在利用细胞毒素/细胞抑制剂和放疗治疗癌症患者期间(Towart等，Arch Pharmacol 1998 ;358(Suppl 2) :R626，Laurent 等，Cancer Res 2005 ；65 :948-956, Karlsson 等，Cancer Res 2006 ；66 :598, Alexandre 等，J Natl Cancer Inst 2006 ；98 236-244, Doroshow, J Natl Cancer Inst 2006 ;98 :223-225)、乙酰氨基酚引起的肝衰竭(Bedda 等，J H印atol 2003 ；39 :765-772 ；Karlsson, J H印atol 2004；40 :872-873)、 缺血性心脏病(Cuzzocrea等，Pharmacol Rev 2001 ；53 :135-159)和各种神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、帕金森病和多发性硬化症(Knight， Ann Clin Lab ki. 1997 ;27 :11-25)。氧衍生自由基的过量产生还与铁过载的病理状况 (fcichmiIewitz 等，Ann N YAcad ki. 2005 ;1054 :118-23)，例如地中海贫血、镰状细胞贫血和输血性含铁血黄素沉着症(transfusional hemosiderosis)相关。氧衍生自由基还与肝炎引起的肝硬化(Farrell等，Anat Rec 2008 ；291 :684-692)和噪音引起的听力损失(Wong 等，Hear Res 2010 ；260 81-88)相关。MnPLED衍生物之一，即N，N，-双-(吡哆醛_5_磷酸)-乙二胺-N，N，- 二乙酸锰 (二吡哆基二磷酸锰；MnDPDP)被批准用作人的诊断MRI造影剂。令人感兴趣的是，MnDPDP 还表明可预防小鼠中几种细胞毒药物/细胞抑制药物(多柔比星、奥沙利钼、5-氟尿嘧啶和紫杉醇)的严重副作用，而不会对这些药物的抗癌作用产生不利干扰(Towart等，1998， Laurent 等，2005，Karlsson 等，2006，Alexandre 等，2006，Doroshow, 2006)。已在正在联用亚叶酸、5-氟尿嘧啶和奥沙利钼(F0LF0X)进行姑息治疗的一名结肠癌患者中测试了5MnDPDP (Yri等，Acta Oncol. 2009 ；48 :633-635)。获得自该名患者的临床前数据和结果非常具有前景，并因此已在瑞典开始了癌症患者的临床试验。第一个可行性研究已经完成，并且阳性结果已报告给瑞典卫生署(Swedish Medical Agency)。MnDPDP还被描述为预防乙酰氨基酚诱导的小鼠急性肝衰竭(ALF) (Bedda等， 2003 ；Karlsson, 2004)。ALF的特征在于肝细胞大量死亡，是一种由谷胱甘肽耗竭，氧衍生自由基和线粒体损伤引起的病症。MnDPDP是一种前药，在此意义上，它很可能必须在体内条件下代谢成N，N’ - 二吡哆基乙二胺-N，N’-二乙酸(MnPLED)，然后才可发挥细胞保护作用(例如参见Karlsson等， Acta Radiol 2001 ；42 :540-547)。锰是必需的并且是潜在的神经毒性金属。多年来一直认为在长期暴露于高水平锰的条件下，常常发生与帕金森综合征相似的锥体外系功能障碍综合征，尽管临床上它们为不同的疾病(参见 Scheuhammer &Cherian, Arch Environm Contam Toxicol 1982 ；11 515-520)。当将诊断MR成像剂量的MnDPDP静脉内注射给人时，所施用的约80 %的锰释放出来(Toft等，Acta Radiol 1997 ；38 :677-689)。事实上，顺磁性锰的释放是MnDPDP的诊断 MR 成像特性的前提(ffendland, NMR Biomed2004 ；17 :581-594)。另一方面，MnDPDP 和其去磷酸化物MnDPMP (N,N，- 二吡哆基乙二胺-N，N，- 二乙酸-5-磷酸)和MnPLED的治疗效果取决于完整的金属配合物(Brurok 等，Biochem Biophys Res Commun. 1999 ；254 :768-721, Karlsson 等，2001 ；42 :540-547)。PLED衍生物模拟线粒体酶锰超氧化物歧化酶(MnSOD) (Brurok等，1999)。MnSOD保护哺乳动物细胞免受超氧阴离子自由基，该超氧阴离子自由基是氧代谢的副产物，在正常有氧条件下其产量相当高；哺乳类动物的生存离不开功能性MnSOD。MnSOD是任何已知酶中转化数(turnover number)(与其底物的反应速率)最快的酶(> IO9MH (Fridovich，J Exp Biol. 1998 ；201 :1203-1209)。低分子量的MnSOD拟似物可能具有接近天然MnSOD的转化速率(Cuzzorea等，2001)。令人感兴趣的是，含过渡金属(例如锰)的生理缓冲液可能具有类似高的转化数(Culotta 等，Biochim Biophys Acta. 2006 ； 1763 :747-758)。然而， 天然SOD酶的重要性与有利于生物体的选择过程是一致的，所述生物体精密确立了将用于超氧化物歧化的过渡金属催化剂定位于非常需要这种歧化的细胞部分(例如线粒体)的方法。此外，来自麻醉猪的心肌缺血-再灌注的结果必然地表明，完整的MnPLED (但不是锰本身)防止氧化应激，这一点可由梗死面积减小而看出(Karlsson等，2001)。超氧化物的有效失活对于预防极具破坏性的羟基自由基和过氧化亚硝酸盐的生成而言是必不本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：扬奥洛夫·卡尔松，罗尔夫·安德森，
申请(专利权)人：普莱制药公司，
类型：发明
国别省市：
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