新化学实体钙锰福地吡和其他混合金属配合物、制备方法、组合物以及治疗方法技术

本申请涉及新化学实体钙锰福地吡和其他混合金属配合物、制备方法、组合物以及治疗方法。从第III‑XII族过渡金属、第II族金属和式I化合物的溶液进行一步式结晶产生式I化合物或其盐的混合金属配合物，其中所述混合金属包含第III‑XII族过渡金属和第II族金属：(式I)(I)其中X、R

【技术实现步骤摘要】
新化学实体钙锰福地吡和其他混合金属配合物、制备方法、组合物以及治疗方法本申请是申请日为2012年12月4日、申请号为“201280070691.1”、专利技术名称为“新化学实体钙锰福地吡和其他混合金属配合物、制备方法、组合物以及治疗方法”的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/IB2012/056959的中国国家阶段申请。
本专利技术涉及二吡哆基(dipyridoxyl)化合物(如N，N′-双-(吡哆醛-5-磷酸)-乙二胺-N，N′-二乙酸(DPDP或福地吡(fodipir))或者其他式I化合物(下文吡哆基乙二胺衍生物或PLED衍生物))的混合金属配合物，其中所述混合金属包含第III-XII族过渡金属和第II族金属。在具体实施方案中，混合金属配合物是钙和锰配合物。本专利技术还涉及包含这样的混合金属配合物的组合物、用于在例如单步结晶中制备这样的混合金属配合物的方法和使用这样的混合金属配合物的治疗方法。这样的治疗方法包括常规地使用锰-DPDP配合物用于治疗作用的方法。在一个具体实施方案中，所述组合物可用于治疗体内由氧衍生自由基的存在导致的病理学状态中(即，氧化应激)。混合金属配合物，特别是本文所述混合的钙锰配合物钙锰福地吡(calmangafodipir)构成了新化学实体。
技术介绍
氧化应激始于作为正常细胞功能的一部分的活性氧物质(reactiveoxygenspecies，ROS)和活性氮物质(reactivenitrogenspecies，RNS)的产生。ROS的产生具有多种细胞来源，但是最重要的来源是线粒体电子传递复合体I和III、内质网中的P450酶以及膜结合NADPH氧化酶。可通过细胞因子、炎症、病毒蛋白质和其他机制(如化学治疗药物、局部缺血-再灌注、以及铁和铜超载)刺激每一种这些来源产生ROS。重要的是，这些过程最初产生自由基超氧化物(·O2-)，其随后被还原以形成过氧化氢、羟基自由基以及最终的水。然而，在高氧化应激以及因此大量产生超氧化物的条件下，这些活性中间体容易与其他分子相互作用以形成次级的有害ROS，例如脂质过氧化产物和过氧亚硝酸盐(Singal等，LiverInt.2011；31：1432-1448)。这表明了将细胞的超氧化物量保持在严格控制下的重要性。在正常条件下，这通过超氧化物歧化酶(SOD)实现。尽管SOD具有已知酶中最快的反应速率，但是在高氧化应激的条件下，这些酶可能被ROS和RNS超出以及甚至是不可逆地不可逆失活。这进而开启了模拟SOD酶的低分子药物(即，所谓的SOD模拟物)与病理性氧化应激斗争的治疗用途。很久前就已知短寿命但是高活性的氧衍生自由基参与病理性组织损伤，特别是在癌症患者中在利用细胞毒素/细胞生长抑制剂和放射疗法治疗的过程中(Towart等，ArchPharmacol1998；358(Suppl2)：R626，Laurent等，CancerRes2005；65：948-956，Karlsson等，CancerRes2006；66：598，Alexandre等，JNatlCancerInst2006；98：236-244，Doroshow，JNatlCancerInst2006；98：223-225，Citrin等，Oncologist，2010；15：360-371，Kurz等，TranslOncol2012；5：252-259)、对乙酰氨基酚诱发的肝功能衰竭(Bedda等，JHepatol2003；39：765-772；Karlsson，JHepatol2004；40：872-873)中、局部缺血性心脏病(Cuzzocrea等，PharmacolRev2001；53：135-159)中和多种神经退行性疾病中，包括阿尔兹海默病(Alzheimer′sdisease)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、帕金森氏病(Parkinson′sdisease)和多发性硬化(Knight，AnnClinLabSci.1997；27：11-25)。氧衍生自由基的过量产生还与铁超载的病理学状态有关(Rachmilewitz等，AnnNYAcadSci.2005；1054：118-23)，例如在地中海贫血症、镰状细胞性贫血和输血性含铁血黄素沉着中。氧衍生自由基还与肝炎诱发的肝硬化(Farrell等，AnatRec2008；291：684-692)和噪音诱发的听力损失(Wong等，HearRes2010；260：81-88)有关。基于二吡哆基的螯合剂及其金属螯合物以及某些含锰化合物(特别是锰螯合物)在医学中的用途是已知的。例如，参见EP0910360、US6147094、EP0936915、US6258828、EP1054670、US6310051、EP1060174和US6391895，其公开了某些螯合剂、特别是二吡哆基螯合剂及其金属螯合物在治疗或预防人和动物中的以下疾病中有效：蒽环霉素诱发的心脏中毒、辐射诱发的中毒、局部缺血-再灌注诱发的损伤和扑热息痛(对乙酰氨基酚)诱发的肝功能衰竭，或者从更一般的观点来说，由于氧衍生自由基的存在导致的每一种病理学状态，即氧化应激。此外，已经另外并且出乎意料地发现二吡哆基化合物锰福地吡(MnDPDP)对癌细胞具有细胞毒性效应(EP16944338)。但是，如在WO2009/078794A1和Kurz等，2012中描述的，这是福地吡(DPDP)本身或其脱磷酸对应物DPMP和PLED的固有性质，而不是金属配合物MnDPDP或其脱磷酸对应物MnDPMP和MnPLED的性质。MnPLED衍生物的一种，即锰N，N′-双-(吡哆醛-5-磷酸)-乙二胺-N，N′-二乙酸(锰二吡哆基二膦酸盐(ManganeseDiPyridoxylDiPhosphate)；MnDPDP)，也被称为锰福地吡，已经被批准在人中用作诊断性MRI造影剂。有趣的是，已经表明锰福地吡保护小鼠免受多种细胞毒/细胞生长抑制药物(阿霉素、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶和紫杉醇)的严重副作用，而不会不利地干扰这些药物的抗癌作用(Towart等，1998，Laurent等，2005，Karlsson等，2006，Alexandre等，2006，Doroshow，2006，Kurz等，2012)。在正在利用亚叶酸、5-氟尿嘧啶和奥沙利铂的组合进行姑息治疗的一个结肠癌患者中测试了锰福地吡(Yri等，ActaOncol.2009；48：633-635)。来自该单个患者的临床前数据和结果如此有前景以致于已经在癌症患者中开始了临床测试。就奥沙利铂的最麻烦的副作用(即，奥沙利铂诱发的感觉神经毒性)而言，据我们所知，不存在显示锰福地吡保护作用的临床前数据(Karlsson等，TranslOncol.2012；5：32-38)。Yri等，2009描述了患者接受15个全剂量″NordicFLOX″。在14个所述周期中，患者接受锰福地吡的预治疗。患者接受1275mg/m2奥沙利铂的累积剂量，这是可能产生神经毒性症状的剂量。除在有意排除锰福地吡并且患者产生了外周感觉神经病变的第5个周期期间之外，未检测到神经毒性症状。这表明锰福地吡可保护免受外周神经毒性。在5个周期后，患者的体力状态显著改善，对镇痛剂的需要显著降低。本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物或其盐的混合金属配合物，其中所述混合金属包含第III‑XII族过渡金属和第II族金属：式I

【技术特征摘要】
2012.01.05 US 61/583,377;2012.06.06 US 61/656,178;1.式I化合物或其盐的混合金属配合物，其中所述混合金属包含第III-XII族过渡金属和第II族金属：式I其中，X表示CH或N，每一个R1独立地表示氢或-CH2COR5；R5表示羟基，任选地羟基化的烷氧基、氨基或烷基酰氨基；每一个R2独立地表示ZYR6，其中Z表示键或者任选地被R7取代的C1-3亚烷基或氧代亚烷基；Y表示键、氧原子或NR6；R6是氢原子、COOR8、烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基，任选地被选自COOR8、CONR82、NR82、OR8、＝NR8、＝O、OP(O)(OR8)R7和OSO3M的一个或更多个基团取代；R7是羟基，任选地羟基化、任选地烷氧基化的烷基或氨基烷基；R8是氢原子或任选地羟基化、任选地烷氧基化的烷基；M是氢原子或一当量的生理可耐受阳离子；R3表示任选地被R7取代的C1-8亚烷基、1，2-亚环烷基或1，2-亚芳基；并且每一个R4独立地表示氢或C1-3烷基。2.根据权利要求1的混合金属配合物，其中R5是羟基、C1-8烷氧基、乙二醇、甘油、氨基或C1-8烷基酰氨基；Z是键或选自CH2、(CH2)2、CO、CH2CO、CH2CH2CO和CH2COCH2的基团；Y是键；R6是单或多(羟基或烷氧基化的)烷基或者具有式OP(O)(OR8)R7；并且R7是羟基，或者未经取代的烷基或氨基烷基。3.根据权利要求1或2的混合金属锰配合物，其中R3是亚乙基，并且每一个基团R1表示-CH2COR5，其中R5是羟基。4.根据权利要求1的混合金属配合物，其中所述式I化合物是N，N′-双-(吡哆醛-5-磷...

【专利技术属性】
技术研发人员：扬·奥洛夫·卡尔松，卡尔·赖内克，蒂诺·库尔茨，罗尔夫·安德森，迈克尔·哈尔，克里斯蒂娜·麦克劳克林，斯文·雅各布松，雅克·内斯特伦，
申请(专利权)人：普莱制药公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE