由4种同分异构体的混合物组成的酞菁衍生物制造技术

本发明专利技术阐述了一种由4种同分异构体组成的式(I)酞菁衍生物，其中同分异构体B的相对含量低于或等于1重量％。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗用途的光敏化合物的领域。
技术介绍
业内知道，含有发光团/荧光团酞菁大环的分子通过与可见光相互作用产生活性氧种，例如氧自由基或单线态氧。因为这些特性，出于治疗的目的和治疗前诊断的目的，酞菁化合物被提议用于光动力学治疗(下文用首字母“PDT”表示)。Ogura等人对这些化合物的实例给予了阐述(Journal of Porphyrins and Phthalocyanines 2006，10，1116—1124)。用于PDT中的光敏化剂是专利EP906758中由本申请人所阐述的酞菁锌化合物及其偶联物。此外，EP1444236和EP1883640 ( 二者皆由本申请人提出)分别阐述了一种分离位置异构体混合物的方法和一种制备酞菁化合物的氯化物的方法。已经证明根据上述文献中所指出的方法阐述和得到的化合物在PDT治疗中对于肿瘤和微生物感染来说都是有效的光敏化剂；具体而言，已经证明产物[1，8(11)， 15(18),22 05)-四-(3-N，N, N-三甲基苯氧基铵)]酞菁锌四碘化物(对应于EP 906758 的实例53)尤为有效。业内知道，四取代的酞菁衍生物，例如化合物[1，8(11)，15(18)， 22 05)-四-(3-N，N, N-三甲基苯氧基铵)]酞菁锌四碘化物(对应于EP906758的实例 53)，以四种位置同分异构体的混合物形式获得(参见图1)，其根据对称类(D2h、C4h、Cs、 C2v)确定，并在下文中分别用字母表中的字母(A、B、C、D)命名。在酞菁大环合成期间， 根据所使用的合成方法、制备所用的酞腈取代基的性质和最后所插入的中心金属，以不同于理论值(采用统计方法定义，且分别等于口』1^、^』1^^。^^^ 25%)的相对百分比形成上述同分异构体，但假定化合物和方法相同，则其相对百分比恒定不变(酞菁染料性质与应用，第4卷，第1章，C. C. Leznoff和A. B. P. Lever (约克大学，加拿大).VCH 纽约，1996 (Phthalocyanines !Properties and Applications, Volume 4, Chapter 1, C.C. Leznoff and A. B. P. Lever(York University, Canada). VCH :New York,1996))。因此，根据特定合成方法所制备的特定化合物，例如EP906758的实例53，具有典型的和可重现的同分异构体分布。同样，使用专利EP1883640中所阐述的合成方法，通过该方法得到化合物[1， 8(11)，15(18)，22 05)_四-(3-N，N，N-三甲基苯氧基铵)]酞菁锌(实例4)的四氯化物， 根据预期的和用EP906758中所指示的方法已经得到的同分异构体分布，在任何情况下，这种新盐皆以四种同分异构体的混合物形式存在。使用专利EP1444236中所阐述的分离方法可以得知和控制特定的四取代的酞菁衍生物的确切的同分异构体分布。在[1，8(11)，15(18)，22 05)-四-(3-队队^三甲基苯氧基铵)]酞菁锌(四碘化物或四氯化物)的表征研究期间，本申请人已发现，通过以下已知合成方法所得到的上文所确定的化合物，含有大于0. 百分比的相关物质，这些物质很难减少/除去。即使使用欧洲专利EP1883640中所阐述的合成方法，制备所述化合物的氯化物(实例4)时，尽管在溶解性和产物纯度方面有所改善，但不可能使最终产物中的所述杂质减少到0. 1重量％以下(阈值，大于此值需要结构鉴定和毒理鉴定)。此外，上述相关物质与有效物质相比结构非常类似，能与PDT中所使用的光辐射相互作用，且与所有其它杂质不同，不能从各批铵衍生物[1，8(11)，15(18)， 22 0幻-四-(3-队队^三甲基苯氧基铵)]酞菁锌(四碘化物或四氯化物)中除去。因此，鉴于化合物[1,8(11),15(18),22(25)-四-(3-N，N，N-三甲基苯氧基铵)] 酞菁锌四氯化物作为药物物质的用途，仍需要提高其纯度。附图说明图1示出了化合物[1，8(11)，15(18),22 05)-四-(3_N，N，N_三甲基苯氧基铵)] 酞菁锌(四氯化物)的四种同分异构体的化学结构；图2示出了与用于制备其同分异构体以统计学方式分布的化合物(VI)的路线相比，用于制备含有低含量同分异构体B的式(I)化合物的合成路线；图3a和b分别示出了化合物(II)和化合物(III)的HPLC色谱图；图4示出了溶于DMF和溶于THF/MeOH混合物(1 1)后化合物(II)的重叠HPLC 色谱图；图fe和b分别为式(VI)产物和式⑴产物的色谱图。
技术实现思路
本专利技术涉及如下文所示的式(I)酞菁化合物，所述酞菁化合物由4种同分异构体组成，其中同分异构体B以等于或小于1重量％的量存在。具体实施例方式本申请人现在惊奇地发现，在产物[1，8(11)，15(18)，2205)-四- (3-N，N，N-三甲基苯氧基铵)]酞菁锌(呈碘化物(V)和氯化物(VI)两种形式)中出现的不希望的相关物质来自氨基中间体(II)的合成过程中所形成的杂质。本申请人还惊奇地发现，这些杂质可通过中间体的色谱方法除去，其特征在于，同时明显除去同分异构体B，即有效物质的四种位置同分异构体中的一种。基于同分异构体B 与不希望的相关物质间存在的色谱亲和性，主申请人还确定了化合物(I)中必然会存在的同分异构体B的最大量，同时使不希望的杂质的量< 0. 1重量％。发现所述B的百分比值等于1重量％。因此，本专利技术的主题是式(I)酞菁衍生物，所述酞菁衍生物由4种分别定义为A/B/ C/D的同分异构体的混合物组成，其中存在的同分异构体B的百分比< 1重量％。与本专利技术的主题最接近的现有技术由EP906758的实例53中所阐述的化合物所代表。实例53在酞菁大环上具有相同的取代基，虽然如此，但从两个基本和相互有关的特征来看不同于⑴1)四种位置同分异构体按照合成酞菁中心所预期的分布存在，实际上在其形成后，所得同分异构体中没有一个被部分或全部除去；不希望的杂质以彡0. 1重量％的量存在，这使得EP 906758的实例53不太适合用作药物物质。相反，根据包括以下步骤的制备方法所得到的各批产物(I)中，上述杂质低于 0. 1% (亦参见图2，其中比较了制备(I)的合成方法与专利EP906758和EP1883640中所阐述的方法，在专利EP906758和EP1883640中所阐述的方法中，色谱步骤ii)未实施)i)碱催化四聚化3-二甲基氨基苯氧基酞腈和初步纯化所得氨基酞菁中间体(II)；ii)色谱纯化化合物(II)以得到“含有低含量同分异构体B”的氨基中间体(III)；iii)用合适的甲基化剂甲基化氨基中间体(III)以得到“含有低含量同分异构体 B”的铵盐中间体(IV)；iv)使铵盐中间体(IV)进行离子交换，以得到氯化的“含有低含量同分异构体B” 的铵盐(I)。对于期望产物(I)的制备，本申请人发现中间体(II)的杂质不能被除去，除非对该中间体(II)进行进一步色谱纯化；其中，这些杂质使得化合物(VI)不适合用于期望的目的。本申请人还惊奇地发现，使不希望的杂质本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.07.30 IT FI2009A0001681.一种由4种同分异构体组成的式(I)酞菁衍生物，其中，所述同分异构体B< 1重量％，2.根据权利要求1所述的式(I)酞菁衍生物，其中所述同分异构体B< 1重量％，且同分异构体AS 12. 5重量％。3.根据权利要求1所述的式(I)酞菁衍生物，其中所述同分异构体B< 0. 2重量％。4.根据权利要求1所述的式(I)酞菁衍生物，其中所述同分异构体B<0.2重量％，且同分异构体AS 12. 5重量％。5.根据权利要求4所述的式(I)酞菁衍生物，其中所述同分异构体A/C/D以下列相对含量存在5. 5-7. 0% /56. 0-63. 5% /30. 0-38. 0%。6.一种制备根据权利要求1-5所述的式(I)衍生物的方法，包括色谱纯化式(II)化合物，7.根据权利要求6所述的方法，其中所述色谱纯化利用色谱柱实施，其中固定相是硅胶，流动相是恒定或可变的有机溶剂混合物。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述硅胶是由不规则形状或球形的硅胶颗粒制成的固定相，其中粒径介于5-75微米之间，且孔径介于60-150埃之间。9.根据权利要求7所述的方法，其中所述固定相用于超过一次的色谱操作。10.根据权利要求7所述的方法，其中所述流动相由至少两种有机溶剂组成，所述有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙腈、 乙醚、戊烷、己烷、庚烷、石油醚、烷基胺。11.根据权利要求7所述的方法，其中所述流动相由X和Y两相以随时间恒定或可变方式适当混合组成。12.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：加布瑞奥·罗恩古奇，多纳塔·德，加高莫·奇迪，达尼埃莱·尼斯特里，
申请(专利权)人：阿利提兄弟有限公司L莫太尼公司，
类型：发明
国别省市：