多不饱和脂肪酸类用于治疗皮肤炎症的用途制造技术

技术编号:7351189 阅读:202 留言:0更新日期:2012-05-18 20:24
本发明专利技术提供化合物,其是外消旋体,立体异构体或立体异构体的混合物形式的式(I)的多不饱和脂肪酸(PUFA)衍生物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,它们通过局部给药用于治疗哺乳动物的皮肤炎症

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗皮肤炎症,尤其是由特应性湿疹、接触性皮炎、牛皮癣或尿毒性瘙痒(uremic pruritis)引起的皮肤炎症的新方法。
技术介绍
大多数一般皮肤障碍和不适包括许多不同组成部分(component)。从而,许多皮肤障碍牵涉(a)过度增殖,(b)炎症和/或(c)脱水。过度增殖牵涉异常高的细胞分裂状态,其能够导致过度剥落皮肤。炎症牵涉皮肤肿胀和发红,以及皮肤中增加的热感和痛感。脱水牵涉皮肤水份损失并且可以归因于例如皮肤的通常防水的顶层(表皮)的损害。哺乳动物的皮肤炎症(皮炎)可以由许多不同的病原学导致。皮炎能够由湿疹引起,尤其是特应性湿疹(特应性皮炎),播散性神经性皮炎,屈部湿疹,婴儿湿疹,痒疹(prurigo diathsique),接触性皮炎,(例如刺激性接触性皮炎,变应性接触性皮炎和光接触性皮炎),干燥性湿疹,脂溢性湿疹,出汗障碍,盘形湿疹,静脉湿疹,疱疹样皮炎,神经性皮炎和自身湿疹化。皮炎还能够由暴露于辐射、尤其是暴露于紫外辐射所导致的皮肤炎症引起。皮炎的其它原因包括尿毒性瘙痒和自身免疫性疾病,尤其是狼疮和牛皮癣。皮肤炎症导致疹、发红、皮肤水肿(肿胀)、瘙痒、发疱、痛感和/或热感并且可以是不雅观的。由炎症引起的瘙痒能够导致抓挠。抓挠已受一定损害的皮肤可以容易地导致表皮屏障破损,引起出血和继发的病原体感染。所述继发感染能够需要用抗生素处理。熟知的是,在治疗具有许多不同的组成部分,也即过度增殖、炎性和/或脱水的组成部分的皮肤病症的情况下,可以使用许多不同的疗法。因此,在牛皮癣治疗中可以使用例如抗过度增殖药来治疗疾病的过度增殖组成部分,可以使用抗炎药来治疗炎性组成部分并且可以使用软化剂来治疗脱水组成部分。治疗皮肤炎症的最常见形式是口用和/或局部用类固醇(steroids)。然而,类固醇治疗存在缺点。与类固醇有关的一般副作用包括生长迟缓,皮肤变薄,肌肉损失和骨质疏松症。本专利技术涉及用于治疗哺乳动物的皮肤炎症,尤其是由特应性湿疹、接触性皮炎、牛皮癣或尿毒性瘙痒引起的皮肤炎症的新方法。二十-8Z,11Z,14Z-三烯酸(双高-γ-亚麻酸或DGLA)是可商购的多不饱和脂肪酸(PUFA)。DGLA具有如下所示的结构。EP-A-0085579描述DGLA与止痒锂盐组合使用。EP-A-0173478描述DGLA与抗炎性糖皮质激素类组合使用。在这些应用中,用DGLA补充锂盐和糖皮质激素类治疗的原因是据信锂盐和糖皮质激素类会阻断DGLA自内源储库于体内的释放。有利地,现已发现DGLA能够有效地用作单一疗法。5-羟基-二十-6E,8Z,11Z-三烯酸(5-HETrE)是可商购的衍生自蜜酒酸(mead acid)的PUFA衍生物。5-HETrE具有如下所示的结构。8-羟基-二十-9E,11Z,14Z-三烯酸(8-HETrE)是可商购的衍生自二十-8Z,11Z,14Z-三烯酸(双高-γ-亚麻酸或DGLA)的PUFA衍生物。8-HETrE具有如下所示的结构。15-羟基-二十-8Z,11Z,13E-三烯酸(15-HETrE)是可商购的衍生自二十-8Z,11Z,14Z-三烯酸(双高-γ-亚麻酸或DGLA)的PUFA衍生物。15-HETrE具有如下所示的结构。已知的是,在直接施用至皮肤的情况下,15-HETrE具有抗增殖特性(Xi,et al;Prostaglandins,Leukotrienes and Essential Fatty Acids(2000)62(1),13至19)。13-羟基-十八-6Z,9Z,11E-γ-三烯酸(13-HOTrE(γ))是可商购的衍生自γ-亚麻酸(GLA)的PUFA衍生物。13-HOTrE(γ)具有如下所示的结构。现在令人惊讶地发现,DGLA、5-HETrE、8-HETrE、15-HETrE、13-HOTrE(γ)及其衍生物可在临床上通过在哺乳动物中局部给药用于治疗皮肤炎症,尤其是由特应性湿疹、接触性皮炎、牛皮癣或尿毒性瘙痒引起的皮肤炎症。本专利技术的特别发现是,在经局部施用的情况下,这些化合物降低皮肤中的COX-2酶水平。COX-2家族的酶已强烈关联于炎症并且已发现在发炎组织中以增加的量存在。
技术实现思路
因此,本专利技术提供化合物,其是式(I)的多不饱和脂肪酸(PUFA)衍生物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中-Alk-是-CH(OR2)-[反式]CH=CH-[顺式]CH=CH-CH2-[顺式]CH=CH-C3H6-,-(CH2)3-CH(OR2)-[反式]CH=CH-[顺式]CH=CH-CH2-[顺式]CH=CH-,-(CH2)3-[顺式]CH=CH-CH2-[顺式]CH=CH-[反式]CH=CH-CH(OR2)-或-CH2-[顺式]CH=CH-CH2-[顺式]CH=CH-[反式]CH=CH-CH(OR2)-;R1是氢原子;或者R1是C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C6-C10芳基,5-至10-元杂芳基,C3-C7碳环基或5-至10-元杂环基;或者R1是式-CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)基团,其中R3和R4各自独立地是氢原子或-(C=O)-R6,其中R6是具有3至29个碳原子的脂族基团;或者R1是式-(CH2OCH2)mOH基团,其中m是1至200的整数;R2是氢原子;或者R2是基团-(C=O)-R5,其中R5是C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C6-C10芳基,5-至10-元杂芳基,C3-C7碳环基或5-至10-元杂环基,或R5是具有3至29个碳原子的脂族基团;或者R2是式-(CH2OCH2)nOH基团,其中n是1至200的整数;并且其中所述烷基、烯基、炔基和脂族基团是相同或不同的并且各自是未经取代的或用1、2或3个未经取代的取代基取代,所述取代基是相同或不同的并且选自卤素原子和C1-C4烷氧基,C2-C4烯氧基,C1-C4卤代烷基,C2-C4卤代烯基,C1-C4卤代烷氧基,C2-C4卤代烯氧基,羟基,-SR′,和-NR′R″基团,其中R′和R″是相同或不同的并且代表氢或未经取代的C1-C2烷基;-所述芳基,杂芳基,碳环基和杂环基是相同或不同的并且各自是未经取代的或被1、2、3或4个未经取代的取代基取代,所述取代基是相同或不同的并且选自卤素原子,和氰基,硝基,C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,C2-C4烯基,C2-C4烯氧本文档来自技高网
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.04.29 GB 0907413.9;2009.05.13 US 61/177,8111.化合物,其是式(I)的多不饱和脂肪酸(PUFA)衍生物,
或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中
--Alk-是-CH(OR2)-[反式]CH=CH-[顺式]CH=CH-CH2-[顺
式]CH=CH-C3H6-,-(CH2)3-CH(OR2)-[反式]CH=CH-[顺
式]CH=CH-CH2-[顺式]CH=CH-,-(CH2)3-[顺式]CH=CH-CH2-[顺
式]CH=CH-[反式]CH=CH-CH(OR2)-或-CH2-[顺式]CH=CH-CH2-[顺
式]CH=CH-[反式]CH=CH-CH(OR2)-;
-R1是氢原子;或者
R1是C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C6-C10芳基,5-至10-
元杂芳基,C3-C7碳环基或5-至10-元杂环基;或者
R1是式-CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)基团,其中R3和R4各自独立地
是氢原子或-(C=O)-R6,其中R6是具有3至29个碳原子的脂族基团;
或者
R1是式-(CH2OCH2)mOH基团,其中m是1至200的整数;
-R2是氢原子;或者
R2是基团-(C=O)-R5,其中R5是C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C6-C10芳基,5-至10-元杂芳基,C3-C7碳环基或5-至10-元杂环
基,或R5是具有3至29个碳原子的脂族基团;或者
R2是式-(CH2OCH2)nOH基团,其中n是1至200的整数;
并且其中
-所述烷基、烯基、炔基和脂族基团是相同或不同的并且各自是
未经取代的或被1、2或3个未经取代的取代基取代,所述取代基是相
同或不同的并且选自卤素原子和C1-C4烷氧基,C2-C4烯氧基,C1-C4卤代烷基,C2-C4卤代烯基,C1-C4卤代烷氧基,C2-C4卤代烯氧基,羟
基,-SR′,和-NR′R″基团,其中R′和R″是相同或不同的并且代表氢
或未经取代的C1-C2烷基;
-所述芳基,杂芳基,碳环基和杂环基是相同或不同的并且各自
是未经取代的或被1、2、3或4个未经取代的取代基取代,所述取代
基是相同或不同的并且选自卤素原子,和氰基,硝基,C1-C4烷基,
C1-C4烷氧基,C2-C4烯基,C2-C4烯氧基,C1-C4卤代烷基,C2-C4卤代
烯基,C1-C4卤代烷氧基,C2-C4卤代烯氧基,羟基,C1-C4羟基烷基,
-SR′和-NR′R″基团,其中各R′和R″是相同或不同的并且代表氢或未
经取代的C1-C4烷基;
并且其中所述PUFA衍生物是外消旋体,立体异构体或立体异构
体的混合物形式,
该化合物通过局部给药用于治疗哺乳动物的皮肤炎症。
2.根据权利要求1的化合物,其中R1是氢原子。
3.根据权利要求1或2的化合物,其中-Alk-是-CH(OR2)-[反
式]CH=CH-[顺式]CH=CH-CH2-[顺式]CH=CH-C3H6-,

【专利技术属性】
技术研发人员:A·凯立尔A·莫里森P·诺尔斯
申请(专利权)人:尊贵科学有限公司
类型:发明
国别省市:

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