用作超声成像中的造影剂的颗粒的分散体的制备制造技术

一种通过迫使第二流体（２）通过微孔（３０）的阵列进入第一流体（１）以在第一流体中形成颗粒的悬浮液的方法，所述颗粒的尺寸适合于对超声作出响应，所述微孔具有基本上一致的直径，并且如此设置第二流体的压力以及第一流体流经微孔的流速，使得微孔处的剪切力致使第二流体悬浮以作为在第一流体中基本上单分散的颗粒。这能够实现更加单分散的悬浮液。微孔的阵列可以是蚀刻的硅阵列。悬浮液可用作造影剂，或者该悬浮液可以是乳状液，从而形成前体材料的液滴，其能够形成为具有核和外壳的囊。可以将液态核转变为气体以提供中空外壳。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及形成胶态物系中的分散体的方法，该分散体包括颗粒的悬浮液或乳状液，本专利技术涉及制造包括胶态物系、悬浮液或乳状液的颗粒的分散体的方法，以及用于实现这些方法的囊(capsule)和设备。超声是基于成像的医疗诊断学中最广泛使用的方法。到目前为止，超声成像几乎专门地是以获取形态数据为基础。通过应用静脉注射的造影剂能够明显提高图像质量，并由此能够显著地改进诊断值。这些造影剂也用在其他基于成像的诊断学中，如计算机断层成像(CT)和核磁共振成像(MRI)。目前可用的超声造影剂包括非常有效地与声音相互作用的中空颗粒、泡或“所谓的”充气脂质体。这些造影剂通常具有相当宽的粒度分布。与声场的相互作用取决于颗粒尺寸，因此，造影剂颗粒的声学特性将有非常大的变化。另一种利用泡造影剂的方法是谐波成像，在谐波成像中，检测从振荡泡发出的谐波信号。这些信号很尖锐并且其位于明确限定的频率处。原则上，这可以辨别出自由流动的造影剂和狭窄毛细管中或者附着于血管壁或血凝块上的造影剂，因为这将改变共振频率。在目标成像(即通过使用具有生物目标试剂的造影剂对疾病进行分子成像)和药物输送中应用造影剂正逐渐兴起，例如参见Dayton等人，Molecular Imaging，3(2004)，第125-134页、Lanza等人，Prog.Cardiovascular Dis.44(2001)，第13-31页以及例如activities of Imarx，参见www.imarx.com和例如US6146657。上述应用完全取决于造影剂的物理和化学性质，例如粒度分布、外壳的机械模量以及生物降解性。目前可用的造影剂在尺寸上被限定得很差，并且具有非常易变的机械性能。公知的是，例如使用筛网过滤会使这些造影剂变得更加单分散。US6193951公开了过滤前后的粒度分布，例如实例15。这是完全乳状液/悬浮液的过滤。作为经验法则，每种分级分离法都会导致大量损失，并且也会除掉许多需要的颗粒。对于颗粒或乳状液滴尺寸来说，有关完全乳状液或悬浮液的过滤法是选择性的，但是对于在诸如超声等外场中的特性很重要的其他参数来说，这种过滤法不是选择性的。这些参数之一是造影剂的外壳的厚度。在脂质体的制备中，经常使用过滤，挤压是基于过滤的一个过程，其实现完全溶液。超声的另一种用途可以是用在定位和靶向治疗。可以应用超声诱发的颗粒活化来释放明确位置处的药物。为了有效地控制所述释放，需要聚焦超声辐照具有明确尺寸和机械性能的颗粒。例如，这是Cherry等人在Phys.Med.Biol.49，R13(2004)中所谈到的。静脉内使用的超声造影剂在超声成像中已经使用很多年了。它们以使用气泡为基础，为了使泡的消失变慢，这些泡具有外壳。外壳由蛋白质、脂类和/或可生物降解的聚合物组成。泡的尺寸大约等于或略小于红血球的尺寸，并且它们在极少量的情况下是有效的。有许多类型的超声造影剂，为了回顾，请参见Klibanov的“Ultrasound contrastagentsDevelopment of the field and current Status”，其在ContrastAgents II，ed.W.Krause，Springer，2002，第74-103页。在超声成像中，以及在其他医学成像技术中，已经尝试例如通过将显像剂对准特定的患病区域来增强功能。由于超声造影剂通常留在血池中，因此使用具有特定生物目标试剂来对准诸如易损斑块、血栓症和受损内皮细胞等心血管疾病，所述试剂例如是抗体、及其片段或肽序列。血管生成也是可以使用造影剂更详细跟踪的过程。除了新血管的显影外，他们的表面特征也不同，并且他们的表面特征取决于病变，例如存在的肿瘤。最后，肿瘤附近的脉管系统通常是有渗漏的，这使造影剂从循环中漏出。讨论超声的许多方面和造影剂的使用的有用参考文献是“Contrast-enhanced Ultrasound of Liver Diseases”，Solbiati等人，Springer 2003。同样公知的是超声造影剂可以与治疗剂结合。造影剂载有药物，其在声透射时释放。可以提供局部的大剂量，从而有机会治疗例如血栓症或提供局部血管扩张剂。本专利技术的目的在于提供一种形成分散体的方法，所述分散体例如是颗粒的悬浮液或乳状液，本专利技术还提供用于实现这种方法的囊和设备。本专利技术的优点在于能够提供具有狭窄粒度分布的造影剂，其在超声诊断、治疗和诸如谐波成像等成像过程中对声场作出更一致的响应。另一个优点在于，在能够使用的尺寸范围内的颗粒原则上只有很少损耗或者没有损耗。再一个优点在于不仅尺寸而且组成成分都非常一致，因而得到界限分明的外壳厚度，从而在超声诊断、治疗和诸如谐波成像等成像过程中对声场作出更均匀的响应。根据第一方面，本专利技术提供一种通过迫使第二流体通过一个或多个微孔或喷嘴进入第一流体以在第一流体中形成分散体的方法，其中所述分散体例如是乳状液，颗粒的尺寸适合于对超声或其他诊断工具作出响应，该喷嘴或微孔具有基本上一致的直径，第二流体的诸如压力等流动参数是这样的，从而使形成的悬浮第二流体基本上作为第一流体中的单分散性液滴。可以控制第二流体的压力，由此辅助形成基本上作为第一流体中的单分散性液滴的悬浮第二流体。可以控制第一流体穿过一个或多个喷嘴或微孔的流率，从而使一个或多个喷嘴或微孔处的剪切力辅助形成液滴。分散体可以是任何适合的形式，例如胶态物系，如乳状液。可以在后处理步骤中将乳状液转变为悬浮液。第一和第二流体都可以是液体。在本专利技术的一个方面中，将第二流体浸没式地喷墨打印(inkjetprinting)到第一流体中，因此第一流体不一定流动。例如，如果第二流体是通过毛细管净化的液体，那么第二流体将分离出多个相同尺寸的液滴。这是浸没式喷墨的情况，通过浸没式喷墨迫使第二液体进入第一液体中。附加的任选特征是向喷墨室施加频率或振动，促使喷嘴出口处的弯月面振动并由此分离。毛细不稳定性使第二流体分离出多个液滴。微孔可以是例如受控多孔性膜的一部分，或者是微通道或SPG(Shirasu多孔玻璃)膜。第一液体流经这些微孔能够提供更加单分散的乳状液。在这种情况下，第一液体的流动是有利的，因为其向正被形成的液滴施加力并控制其脱离。第一流体的流动不是本专利技术的必要特征，在第一流体没有横向流动的情况下，迫使第二流体通过明确限定的多孔性表面进入第一流体中仍然在本专利技术的范围内，并且与过滤或按尺寸筛分的其他手段相比能够提供更窄的分布。上述方法能够形成更加单分散的分散体。这不仅有益于超声成像而且还有益于其他成像技术以及利用超声或其他技术的药物输送。本专利技术的附加特征在于微孔或喷嘴的阵列包括在适当基板中的蚀刻阵列，例如在诸如硅等半导体材料中的蚀刻阵列。另一个附加特征在于确定微孔的方向使其与第一流体的流动具有一定的角度，而不是垂直于该第一流体的流动。这对于利用第一液体将第二流体的部分形成液滴“拉断”是有利的，这是因为形成的液滴将具有较大曲率的区域，所述第二流体和第一液体例如是液体。另一个附加特征在于分散体包括适合于诊断成像的造影剂。另一个这种附加特征在于微孔或喷嘴具有用于改变润湿性质的涂层。另一个这种附加特征在于将乳状液滴转变为充满气体的外壳或泡的进一步的处理步骤。这通常将产本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通过迫使第二流体通过一个或多个微孔或喷嘴进入第一流体而在该第一流体中形成分散体的方法，其中所述分散体中的颗粒的尺寸适合于对超声或其他诊断工具作出响应，该喷嘴或微孔具有基本上一致的直径，控制所述第二流体的诸如压力等流动参数，从而促使作为基本上单分散的液滴悬浮在所述第一流体中的第二流体的形成。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：马塞尔R博默，霍尔格格吕尔，弗雷迪罗泽博姆，安东尼厄斯LAM凯默恩，
申请(专利权)人：皇家飞利浦电子股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]