一种子宫输卵管腔道超声造影剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种子宫输卵管腔道超声造影剂及其制备方法，所述超声造影剂包括以下组分，第一组分为载体，由磷脂、聚乙二醇或其衍生物，以及连接特异性配体的聚合磷脂组成；三者的重量比例为：0.5-2：0.005-0.02：0.003-0.007，第二组分为磷脂稳定剂，第三组分是生理溶剂，第四组分是氟碳类气体，第一，二，三组分的重量百分比例为：0.0005-0.002：0.000005-0.00002：0.5-2，作为气体，第四组分的浓度为108～109个/mL。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种医学造影剂，特别涉及一种在水溶液载体中充气微泡的可注射超声靶向造影剂，属于医学超声影像诊断领域。
技术介绍
气体微泡在载体液中的悬浮液用作有效的超声反射体，这在现有技术中是众所周知的。随着超声的应用，虽然经阴道超声检查较以前的腹部超声检查在女性内生殖器方面有了更清晰的图像，但一般的实时超声检查仍无法全部显示输卵管的走行情况及其形态，对于宫内或卵巢的病变，也不能清晰显示。目前国内外常用子宫输卵管碘油造影技术和腹腔镜检查输卵管的通畅性，但往往许多患者会对碘油产生过敏反应，而且碘油造影剂进入腹腔可以刺激腹膜引起输卵管周围腹膜粘连，影响输卵管蠕动，另外会受到X射线的照射，对人体产生危害。而腹腔镜属于创伤性操作，另外价格昂贵，大部分患者不愿意接受。将经阴道超声检查与宫腔内注入生理盐水或造影剂结合起来应用，即宫腔超声造影术。该技术在诊断卵巢、宫腔内病变及输卵管病变方面取得了较满意的效果，但国内外现有的超声造影剂存在一些问题：如，超声微泡膜材料成分复杂，用料多，合成制备的过程中，使用氯仿、叔丁醇等对人体有害的溶剂，所以需要选择制膜材料及其配置比例，以制备出更节约、有效、安全和易于制备的微泡；合成工艺复杂，步骤繁琐，超声空化法、机械制定法、冷冻干燥法、反复冻融法等，要么制备工艺较复杂、要么制备微泡粒径及分布还不够理想，都需要进一步改进；包裹气体的膜状材料层数多导致脂质体在血管或者腔内不能及时的将气体释放出，从而影响超声的效果。普通超声造影剂，不能用于超声分子成像，而将靶向多肽结合在微泡表面制备靶向超声造影剂，靶向显示组织器官分子水平的病理改变；并以靶向造影剂为载体，实现药物、基因定点释放，在超声靶向治疗领域有广泛的应用前景。随着分子靶向治疗的出现，人们对妇科生殖系统的恶性病变，尤其是卵巢癌和宫颈癌的分子生物学机制理解也越来越深入。FA受体α(Folatereceptorα，FRα)是一种由磷脂酰肌醇连接在细胞膜上的膜蛋白，在超过90％的卵巢癌中过量表达，在上皮性癌细胞中也有不同程度地表达，而在正常组织中的表达程度很低，因此FRα成为某些肿瘤的特征标记和功能性受体。FA是一种该受体高亲和性的配体，即使连接到各种分子后依然保持与受体结合并介导细胞内吞的能力，是一种理想的脂质体靶向配体。理想的靶向造影剂特性应包括：①循环半衰期长(理想的超过30～60分钟)；②在靶区部位停留时间长；③敏感、特异性地连接于感兴趣区抗原决定簇；④产生高的信噪比；⑤毒性小；⑥易于生产和临床使用；⑦能采用标准化、商业化的成像方式成像。针对上述现有超声造影剂工艺和技术的不足，结合分子靶向诊断和治疗技术，本专利技术合成出一种安全性高、薄片状可注射的经阴道输卵管超声靶向造影剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种以合成磷脂和多肽修饰等为膜材料的靶向超声造影剂及其制备方法。制备的超声微泡大小适宜、粒径分布均一、稳定、浓度适宜、靶向结合率高；不需要添加造影剂制备原料以外的试剂材料用于连接配体，制备方法简单，对微泡本身特性干扰小，有利于纯化靶向造影剂。本专利技术的目的是提供一种稳定，生物相容性好，具有靶向性的超声造影剂。主要通过以下方式实现的：一种子宫输卵管腔道超声造影剂，包括以下组分，第一组分为载体，由磷脂、聚乙二醇或其衍生物，以及连接特异性配体的聚合磷脂组成；三者的重量比例为：0.5-2：0.005-0.02：0.003-0.007，第二组分为磷脂稳定剂，第三组分是生理溶剂，第四组分是氟碳类气体，第一，二，三组分的重量百分比例为：0.0005-0.002：0.000005-0.00002：0.5-2，作为气体，第四组分的浓度为108～109个/mL。本专利技术所述的超声造影剂，其中所述第一组分的磷脂包括天然磷脂和合成磷脂；天然磷脂选自卵磷脂、大豆卵磷脂、大豆磷脂，合成磷脂选自磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂乙醇胺、磷脂甘油；其中所述第一组分的聚乙二醇或其衍生物选自：聚乙二醇-2000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-10000，其中所述连接特异性配体的聚合磷脂选自：二臂N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，二臂N-羟基琥珀酰胺酯-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺；其中，连接特异性配体的聚合磷脂中所述的特异性配体，选自叶酸或其衍生物、抗VEGF单克隆抗体和多肽YIGSR，其中，磷脂、聚乙二醇或其衍生物，以及连接特异性配体的聚合磷脂；三者的重量比例为：1：0.01：0.005，所述连接特异性配体的聚合磷脂中，特异性配体和聚合磷脂的重量比例为：0.,05-0.02：0.5-2，所述第一组分在造影剂中的重量百分比为：0.1％～5％。本专利技术所述的超声造影剂，其中所述第二组分选自泊洛沙姆，第二组分在造影剂中的重量百分比为：0.0001％～0.1％。本专利技术所述的超声造影剂，其中所述第三组分选自蒸馏水、生理盐水，第三组分在造影剂中的重量百分比为：95％～99.9％。5根据权利要求1所述的超声造影剂，其特征在于，其中所述第四组分选自全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟环丁烷、氟利昂、六氟化硫，第四组分其浓度为：在2～4微米粒径范围108～109个/mL。本专利技术所述的超声造影剂，其中所述第一组分的磷脂选自：卵磷脂，所述聚乙二醇或其衍生物选自：聚乙二醇-4000，所述连接特异性配体的聚合磷脂中的聚合磷脂选自：二棕榈酰磷脂酰乙醇胺，二臂N-羟基琥珀酰胺酯-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺，所述连接特异性配体的聚合磷脂中的连接特异性配体选自：叶酸；其中，卵磷脂，聚乙二醇-4000，和叶酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺，或叶酸二臂N-羟基琥珀酰胺酯-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺之间的重量比例为：1：0.01：0.005，所述第二组分选自泊洛沙姆，所述第三组分选自生理盐水，所述第四组分选自全氟戊烷和六氟化硫，第一，二，三组分的重量百分比例为：0.001：0.00001：1，作为气体，第四组分的浓度为在4～5微米粒径范围108～109个/mL；所述造影剂为平均直径1-4微米的微球构成的混悬剂，微球表面连接有特异性配体，其中的载体具有层状或薄片状。本专利技术还包括本专利技术所述超声造影剂的制备方法，包括A方法或B方法，其中A方法，步骤如下：(1)将第一组分的磷脂、聚乙二醇或其衍生物、连接特异性配体的聚合磷脂、第二组分加入到第三组分中，均匀混合和溶解；(2)减压或常压条件下，将第四组分氟碳类气体通入上述溶液中，用高速机械剪切设备均化，得到超声造影剂。其中B方法，步骤如下：(1)或将A方本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种子宫输卵管腔道超声造影剂，其特征在于，包括以下组分，第一组分为载体，由磷脂、聚乙二醇或其衍生物，以及连接特异性配体的聚合磷脂组成；三者的重量比例为：0.5‑2：0.005‑0.02：0.003‑0.007，第二组分为磷脂稳定剂，第三组分是生理溶剂，第四组分是氟碳类气体，第一，二，三组分的重量百分比例为：0.0005‑0.002：0.000005‑0.00002：0.5‑2，作为气体，第四组分的浓度为108～109个/mL。

【技术特征摘要】
1.一种子宫输卵管腔道超声造影剂，其特征在于，包括以下组分，第一组分为载体，由
磷脂、聚乙二醇或其衍生物，以及连接特异性配体的聚合磷脂组成；三者的重量比例为：
0.5-2：0.005-0.02：0.003-0.007，第二组分为磷脂稳定剂，第三组分是生理溶剂，第四组分
是氟碳类气体，第一，二，三组分的重量百分比例为：0.0005-0.002：0.000005-0.00002：
0.5-2，作为气体，第四组分的浓度为108～109个/mL。
2.根据权利要求1所述的超声造影剂，其特征在于，其中所述第一组分的磷脂包括天然
磷脂和合成磷脂；天然磷脂选自卵磷脂、大豆卵磷脂、大豆磷脂，合成磷脂选自磷脂酸、磷脂
酰胆碱、磷脂乙醇胺、磷脂甘油；其中所述第一组分的聚乙二醇或其衍生物选自：聚乙二醇-
2000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-10000，其中所述连接特异性配体的聚合磷脂选自：二臂N-
羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，二臂N-羟基琥珀酰胺酯-二
棕榈酰磷脂酰乙醇胺；其中，连接特异性配体的聚合磷脂中所述的特异性配体，选自叶酸或
其衍生物、抗VEGF单克隆抗体和多肽YIGSR，其中，磷脂、聚乙二醇或其衍生物，以及连接特
异性配体的聚合磷脂；三者的重量比例为：1：0.01：0.005，所述连接特异性配体的聚合磷脂
中，特异性配体和聚合磷脂的重量比例为：0.,05-0.02：0.5-2，所述第一组分在造影剂中的
重量百分比为：0.1％～5％。
3.根据权利要求1所述的超声造影剂，其特征在于，其中所述第二组分选自泊洛沙姆，
第二组分在造影剂中的重量百分比为：0.0001％～0.1％。
4.根据权利要求1所述的超声造影剂，其特征在于，其中所述第三组分选自蒸馏水、生
理盐水，第三组分在造影剂中的重量百分比为：95％～99.9％。
5.根据权利要求1所述的超声造影剂，其特征在于，其中所述第四组分选自全氟甲烷、
全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟环丁烷、氟利昂、六氟化硫，第四组分其浓度为：在2～4
微米粒径范围108～109个/mL。
6.根据权利要求1所述的超声造影剂，其特征在于，其中所述第一组分的磷脂选自：卵
磷脂，所述聚乙二醇或其衍生物选自：聚乙二醇-4000，所述连接特异性配体的聚合磷脂中
的聚合磷脂选自：二棕榈酰磷脂酰乙醇胺，二臂N-羟基琥珀酰胺酯-二棕榈酰磷脂酰乙醇
胺，所述连接特异性配体的聚合磷脂中的连接特异性配体选自：叶酸；其中，卵磷脂，聚乙二
醇-4000，和叶酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺，或叶酸二臂N-羟基琥珀酰胺酯-二棕榈酰磷脂酰
乙醇胺之间的重量比例为：1：0.01：0.005，所述第二组分选自泊洛沙姆，所述第三组分选...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁哲，杨赣英，
申请(专利权)人：袁哲，杨赣英，
类型：发明
国别省市：北京;11