一种医用超声诊断造影剂中空复合微球体系制造技术

本发明专利技术公开了一种医用超声诊断造影剂中空复合微球体系。该微球为中空型无机/有机/无机三层结构，位于微球中心的是空腔，内部填充空气；空腔外层为Fe3O4磁性粒子；中间层为聚丁烯-聚甲基丙烯酸无规共聚物与聚甲基丙烯酸、二乙烯基苯通过自由基共聚得到的核/壳聚合物纳米微球，共聚物与内层Fe3O4磁性粒子之间通过内表面羧基与铁盐可形成配位键或离子键而稳定；外层为二氧化硅，通过微球的表面的羧基与二氧化硅表面的硅羟基产生氢键作用而连接。该材料优点是：聚合物微球属于纳米级粒子；内层Fe3O4磁性粒子使造影剂可靶向定位；二氧化硅空心微球具有很好的生物相容性和机械稳定性，内部空腔在造影模式下可以产生强的回波信号。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种医疗检测用造影剂，尤其涉及一种具有磁性功能的多层有机/无机复合结构的纳米微球，属于医学
 
技术介绍
近年来，分子影像技术由于其能够为活体组织的疾病诊断和监控提供重要的信息而得到广泛的关注（Campbell R.E.,Chang C.J.Curr Opin Chem Biol,2010,14(1):1-2.）。在众多成像模式中，超声成像作为一种无创伤的生物医学成像模式，由于其具有成像和诊断安全及时、价格低廉、轻便快捷、运用广泛等优点而具有重要的研究价值。然而不同生物组织之间回波信号的不同常常会妨碍诊断的准确性，为了更好地得到特定组织的准确信息，人们通常采用加入超声成像造影剂的方法来实现（R.Díaz-LóPBz,Tsapisa N.,Libong D.,et al.Biomaterials,2009,30(8):1462-1472.）。 通常所用的造影剂主要为微泡，其外壳为糖类、蛋白质等两亲性小分子或多聚物构成，内部填充C3F8、SF6等气体形成囊泡(Ferrara K.W.,Borden M.A.,Zhang H.Acc Chem Res,2009,42(7):881-892.)。这些造影剂可以改变或者增强超声回波信号以及提供更好的表面或者组织信息。然而由于拉普拉斯压力、血压、氧化新陈代谢以及超声波的作用，这些气体微泡在注入血液中几秒钟之后就被溶解和破裂，且粒径难以控制(Schutt E.G.,Klein D.H.,Mattrey R.M.,et al.Angew Chem Int Ed,2003,42(28):3218-3235.)。二氧化硅空心微球具有很好的生物相容性和机械稳定性，且具有较大的空腔，在造影模式下可以产生较强回波信号，可解决上述问题。Hall等(Lin P.L.,Eckersley R.J.,Elizabeth A.H.Adv Mater,2009,21(38-39):3949-3952.)以PB球为模板，用聚烯丙基酸盐酸盐(PAH)改变表面电荷制备了粒径为2.8μm的空心微球，壳层厚度小于30nm，并研究了其在不同机械指数条件下的超声成像效果。线性超声成像(B-model)结果显示，这种中空SiO2小球在水环境下具有很强的超声信号。然而这类方法仍具有一定的局限，如中空SiO2小球的尺寸太大，并没有达到纳米级结构，难于用于活体成像，且未进行官能团修饰难以进行进一步连接。因此，目前临床中使用的造影剂还不能同时兼顾良好生物相容性、机械稳定性、靶向性能、纳米结构、可进行官能团修饰等要求。 
技术实现思路
本专利技术针对以上问题，本文提供了一种医用超声诊断造影剂中空复合微球体系，其是一种多层有机/无机复合结构磁性纳米微球，具有中空型无机/有机/无机三层复合结构： 位于微球中心的是空腔，内部填充空气； 中间层为高分子层，为聚甲基丙烯酸与二乙烯基苯的共聚物； 空腔与中间层之间为四氧化三体磁性纳米粒子，通过配位键或离子键沉积于高分子层内表面； 外层为有介孔的二氧化硅纳米粒子，通过氢键作用吸附与高分子层外部。 本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是： 1）核/壳聚合物微球双层纳米微球的制备 该微球是基于一种核/壳聚合物微球双层纳米微球而制备的。首先利用丁烯与甲基丙烯酸进行共聚得到单分散纳米微球，其为以下化学式所示结构： 其中x为5～50的整数； y为0～15的整数； 2）制备双层纳米微球外层交联结构 然后将上述单分散纳米微球与聚甲基丙烯酸、二乙烯基苯，通过溶液自由基共聚方法，得到微球外层结构，其为以下化学式所示结构： 其中n为0～50的整数 3）通过“自分散”聚合反应制备核/壳聚合物微球双层纳米微球 利用双层纳米微球的表面的羧基可与二氧化硅表面的硅羟基产生氢键作用，使二氧化硅在聚集体表面水解并缩聚形成壳层结构。其相互作用化学式如下所示： 4）空心高分子-二氧化硅纳米微球的制备 利用丙酮抽取内核形成空心高分子-二氧化硅纳米微球结构。在反应体系中加入三氯甲烷溶解，搅拌数小时，利用三氯甲烷溶解PB核后得到SiO2空心微球，其形态了保持稳定并且结构完整，具有良好的球形结构。制备过程示意图如图4所示； 5）磁性高分子微球的制备 最后，利用微球内表面羧基与通过二氧化硅微孔渗透入内层的铁盐，形成配位键或离子键，通过吸附空心球内部的Fe2+和Fe3+等反应物，使内层结合四氧化三铁磁性粒子。其反应原理如下所示： Fe2++2Fe3++8OH-→Fe3O4+4H2O 通过以上技术方案，本专利技术具有如下优点：1）该医用超声诊断造影剂中空复合微球体系具有良好的生物相容性； 2）该医用超声诊断造影剂中空复合微球体系具有体积小，具有纳米级结构，可以通过各种人体屏障； 3）该医用超声诊断造影剂中空复合微球体系体系由于含有超顺磁性的Fe3O4，因此具有靶向性能； 4）该医用超声诊断造影剂中空复合微球体系体系结构稳定、机械稳定性高。 此类医用超声诊断造影剂中空复合微球体系可以克服传统造影剂稳定性差、回声信号弱、生物相容性差等问题。 附图说明图1为该医用超声诊断造影剂中空复合微球的结构示意图； 图2为该医用超声诊断造影剂中空复合微球的粒径测试图； 图3为该医用超声诊断造影剂中空复合微球的AFM扫描图； 图4为空心高分子微球的制备流程示意图。 具体实施方式为使本专利技术的实施目的、技术方案和优点更为清楚，下面结合本专利技术的附图和具体实施例对本专利技术进行详细说明： 如图1所示，为该医用超声诊断造影剂中空复合微球的结构示意图。该纳米微球具有中空型机/有机/无机三层复合结构，依次具有：最外层为二氧化硅纳米粒子①；中间层为高分子层②；内层为四氧化三体磁性纳米粒子③；位于微球中心的是空腔④，内部填充空气。其中二氧化硅纳米粒子层①中应具有介孔结构。 聚甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚交联高分子作为高分子层②，同时外部吸附二氧化硅粒子①，而内层结合四氧化三体磁性纳米粒子③作为一个较佳的实施方式：利用丁烯与聚甲基丙烯酸进行共聚得到内层微球，然后将内层通过聚甲基丙烯酸与二乙烯基苯进行共聚，得到双层实心纳米高分子微球。利用双层纳米微球的表面的羧基可与二氧化硅表面的硅羟基产生氢键作用，使二氧化硅在聚集体表面水解并缩聚形成壳层结构①。同时，利用二氧化硅纳米粒子的介孔结构，使用有机溶剂法（丙酮）抽取内核形成空心高分子-二氧化硅双层纳米微球结构。最后，利用微球内表面羧基与铁盐可形成配位键或离子键，通过吸附渗透进入空心球内部的Fe2+和Fe3+等反应物，使内层结合四氧化三铁磁性粒子③。 图2所示为利用动态光散射方法对磁性纳米微球的粒径测试图，可以看出，纳米微球粒径小于1微米，粒径分布较窄，证明该纳米微球体积小、分散性好。 图3所示为该医用超声诊断造影剂中空复合微球的AFM扫描图像。证明高分子所形成球状胶束结构均本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种医用超声诊断造影剂中空复合微球体系，其特征在于具有中空型无机/有机/无机三层复合结构：1）  位于微球中心的是空腔，内部填充空气；2）  中间层为高分子层，为聚甲基丙烯酸与二乙烯基苯的共聚物；3）  空腔与中间层之间为四氧化三铁磁性纳米粒子；4）  外层为二氧化硅纳米粒子。

【技术特征摘要】
1.一种医用超声诊断造影剂中空复合微球体系，其特征在于具有中空型无机/有机/无机三层复合结构：
1）  位于微球中心的是空腔，内部填充空气；
2）  中间层为高分子层，为聚甲基丙烯酸与二乙烯基苯的共聚物；
3）  空腔与中间层之间为四氧化三铁磁性纳米粒子；
4）  外层为二氧化硅纳米粒子。
2.根据权利要求1所述的一种医用超声诊断造影剂中空复合微球体系，该材料是通过如下步骤进行制备的：
1）  制备聚丁烯-甲基丙烯酸无规共聚单分散核/壳聚合物纳米微球；
2）  二氧化硅在微球表面进行聚集；
3）  制备中空型聚合物-SiO2纳米微球；
4）  中空型磁性纳米微球造影剂的制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：成都市绿科华通科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51