本发明专利技术的第一方面涉及用于遗传毒理筛选的设备(100)。该设备(100)包括用于分析图像的处理器(114)。该处理器(114)配置成提供用于在图像中鉴别目标细胞的鉴别器模块(115)和用于根据一个或多个表型(例如微核)将鉴别的细胞分类的能动态修改的分类器模块(116)。该处理器(114)还配置成提供用于对分类的细胞指定相应的置信测度的评分模块(117)。本发明专利技术的各种方面和实施例可用于例如当进行自动高通量筛选(HTS)药物检验时提供提高的可靠性和准确性。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术大体上涉及像分析。更具体地，本专利技术涉及用于提高自动图像分析以鉴别可在各种图像中看到的某些表型(例如微核)存在的设备和方法。
技术介绍
荧光探头技术的新发展、落射荧光显微镜和图像分析的自动化的组合使高含量筛选(HCQ能够成为化合物毒性评估的有用工具。例如，体外微核(MN)检测可用作遗传毒性测试以用于生物监测、诱变性测试以及用来评估DNA修复能力。目前，制药遗传毒性单位由监管要求来管理并且体外微核测试可在已经造成高成本的情况下对晚期发展的药物具有显著影响。例如，FDA/ICH目前要求i)对细菌中基因突变的测试(埃姆斯，或类似物)；ii)用哺乳动物细胞的染色体损伤的细胞遗传学评价的体外测试(通常是丽或染色体畸变检验，丽可用作小鼠淋巴瘤检验的预测)或体外小鼠淋巴瘤检验；和iii)使用啮齿类动物造血细胞的染色体损伤体内测试(小鼠体内骨髓MN)。 体外MN结果可从而影响关于进一步向下游的毒性测试以及进入临床试验从而导致修改或停药的决策。受限于监管部门批准的团体遵守准则并且结合许多遗传毒性检验以确保对检测灵敏性和明确性的顺应和高的置信。即使在可疑并且对互动机制没有认识的情况下，如果存在遗传毒性的迹象，化合物不再进展。MN评分的准确性和精确度是首要的以提供灵敏和明确的方案。尽管各种常规系统可以帮助这样的团体进行筛选过程，更通用的常规系统和方法可高度依赖专家用户输入来帮助对各种图像特征是否是例如微核进行分类。用于将生物标本分类的其他自动系统在现有领域内是已知的。Lee等人描述自动显微镜系统，其包括计算机和高速处理领域处理器以鉴别自由放置的细胞。Long等人涉及自动识别活细胞的算法。该文献公开鉴别对象并且使对象局部化为属于三个或以上类中的一个的方法，其中包括推导向量，每个向量映射到这些对象中的一个，其中这些向量的每个是来自N维空间的元素。该方法包括用CISS技术训练二元分类器的整体，其中使用用ECOC技术生成的训练集。Rutenberg描述用于提高宫颈涂片分析的速度和准确性的自动细胞样本分类系统和方法。然而，在分类基于预设判据并且从而系统和方法没有随着使用而改进这种意义上说，上文的系统和方法的全部是“预先训练的”。因此，需要提供改进的系统和方法，其可以例如在自动筛选过程或装置中更快速并且准确地鉴别感兴趣的潜在显著特征。具体地，需要有改进的系统和方法，这些系统和方法在它们使用算法(其通过例如人为干涉而持续学习或持续从其他处理器学习)并且从而变得随时间更准确这种意义上说能动态地修改。
技术实现思路
从而设计本专利技术同时解决上文提到的与常规装置和技术关联的缺点。根据本专利技术的第一方面，从而提供有用于遗传毒理筛选的设备。该设备包括处理器，其配置成提供用于在图像中鉴别目标细胞的鉴别器模块；用于根据一个或多个表型将鉴别的细胞分类的分类器模块；和用于对分类的细胞指定相应的置信测度的评分模块。根据本专利技术的第二方面，提供有用于在图像中根据一个或多个表型将细胞分类的方法。该方法包括在图像中鉴别候选目标细胞、根据一个或多个表型将鉴别的目标细胞分类和对分类的细胞评分。本专利技术的某些方面和实施例还提供用于将数据处理设备配置成实现根据前面提到的本专利技术的第一和第二方面提供设备和方法所需要的各种功能的各种计算机程序产品。如在下文进一步详细论述的，本专利技术的各种方面和实施例能够通过相当大地降低在图像中检测的假阴性鉴别的数量而例如在HCS中提高自动特征鉴别的准确性。例如，当筛选图像以检测指示潜在的毒性药物化合物的微核时，这样的假阴性读数可意味着可能有用的化合物被错误地从进一步测试中排除。从而假阴性鉴别的数量的降低是高度可取的。附图说明现在将连同附图描述的本专利技术的各种方面和实施例，其中图1示出根据本专利技术的实施例的用于遗传毒理筛选的设备；以及图2示出根据本专利技术的各种方面和实施例的用于在图像中根据一个多个表型将细胞分类的方法。具体实施例方式图1示出根据本专利技术的实施例的用于遗传毒理筛选的设备100。遗传毒理筛选可例如通过鉴别可存在于处理细胞的图像中的一个或多个表型(例如微核等)的存在或缺乏而提供。该设备100还可用于例如自动高含量筛选(HCQ和/或高通量筛选(HTQ。微核是小核，其包含从细胞的主核中分离并且附加于细胞的主核的染色质，其在有丝分裂(或减数分裂)的末期期间通过延滞(在染色体分离期间减慢游动性)染色体片段或整个染色体而产生。设备100，其为了清楚示意地图示，包括用于产生光120a的光源102。该光120a由聚光器104聚焦到测试板108上。该测试板108可包含要成像的井(well)或斑点109的阵列。该聚光器104可将光120b聚焦在在该测试板108的焦平面中。该测试板108可提供为消耗品，并且这些斑点109可包含各种材料，其能够与某些类型的细胞(例如哺乳动物细胞)反应。在各种实施例中，测试板108可包括至少一个基准标记(未示出)，其被提供来帮助在设备100内对准测试板108。例如，可在斑点109内提供一个或多个有色染料。这样的有色染料可以由各种成像系统鉴别以便得到涉及测试板108在设备100内的相对位置的数据。例如，设备100可包括GE In-Cell Analyzer 1000 ，其在商业上可从GE Healthcare Life Sciences,Little Chalfont,Buckinghamshire,U. K.获得，并且其可以使用四个颜色通道来将测试板108成像。一个颜色通道从而可专用于将提供在各种斑点109中的有色基准标记成像以便获得涉及测试板108在设备100内的定位的数据。设备100还包含检测器系统112和平移机构(未示出)。该平移机构配置成关于测试板108移动光120b的焦点(例如，通过在x-y平面中移动测试板108)。这使多个图像能够从个体斑点109的相应斑点中采集。另外，该平移机构还可操作成在图1中示出的 ζ方向上移动测试板108，例如以便使斑点109处于焦点。对于某些实施例，一次仅将一个斑点成像。采集的图像具有足够放大率来分辨细胞和亚细胞形态。利用当前的GE In-Cell Analyzer 1000 ，这可需要使用20x物镜，其视场稍稍小于单个斑点。然而，本专利技术的各种方法也将对较低倍放大率成像起作用，例如在 GEIn-Cell Analyzer 1000 上使用乜物镜来将4-6个斑点/图像成像。孔径光阑106可选地提供在光源102和检测器系统112之间，其的大小可是可变的。例如，各种不同大小的可移动光阑可旋转进入适当位置或可提供连续可变的虹彩型光圈。图像衬度可以通过改变该孔径光阑106的光阑设置来控制。通过孔径光阑106的聚焦光120b采用透射成像模式通过样品测试板108。用涉及邻近个体斑点109的材料的图像信息调制的出射光120c由物镜透镜110收集并且聚焦 120d到检测器系统112上，并且用于形成该斑点109的原始图像。本专利技术的方法的各种实施例独立于使用的成像形态，例如它们可以用透射或反射几何结构操作。对于GE In-Cell Analyzer 1000 成像，可使用落射荧光模式，其中基准标记斑点和来自细胞的检验信号两者都以不同的激发和发射波长成像。然而原则上没有任何事物阻碍利用的成像模式的混合，只要它们不本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：Y·阿历山德罗夫，S·L·J·斯图布斯，
申请(专利权)人：通用电气医疗集团英国有限公司，
类型：发明
国别省市：
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