治疗胃肠病的方法技术

本文描述了大环内酯和酮内酯抗生素、药物组合物及其用于治疗胃肠病的方法和用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗胃肠病的方法相关申请的交叉参考本申请根据35USC§119(e)要求2008年10月24日提交的美国临时申请序列号61/108,110、2008年10月24日提交的美国临时申请序列号61/108,112、2008年10月24日提交的美国临时申请序列号61/108,134、2008年10月24日提交的美国临时申请序列号61/108,137、2008年10月24日提交的美国临时申请序列号61/108,168和2009年3月20日提交的美国临时申请序列号61/162,109的优先权，它们每个的全部公开内容通过引用并入本文。
本文中所述的专利技术涉及治疗胃肠病。特别地，本文中所述的专利技术涉及用大环内酯和酮内酯抗生素治疗胃肠病。
技术介绍
小肠中的大多数细菌是革兰氏阳性的，而结肠中的细菌大多数是革兰氏阴性的。结肠的前一部分主要负责发酵碳水化合物，而后一部分主要分解蛋白质和氨基酸。细菌生长在具有低pH值的盲肠和升结肠中快，在具有几乎中性pH值的降结肠中相应地慢。身体通过改变pH值、免疫系统活性和肠蠕动而保持物质的适当平衡和位置。胃炎是胃粘膜的炎症。有许多可能的原因。胃炎可能是由过量饮酒或长期使用非类固醇抗炎药(也称为NSAID，如阿斯匹林或布洛芬)引起的。有时胃炎在大手术、外伤性损伤、烧伤或严重感染后发生。某些疾病(如恶性贫血和慢性胆汁反流或自身免疫性疾病)也能引起胃炎。重要的是，细菌(如幽门螺杆菌)感染可引起胃炎。最常见的症状是腹部不适或疼痛。其它症状有消化不良、腹胀、恶心和呕吐或上腹部有发涨或灼烧感。胃肠炎是同时涉及胃和小肠的胃肠道炎症，往往导致急性腹泻。这种炎症最通常是由某些病毒感染引起的，但也可能由细菌或寄生虫引起。在世界范围内，肠胃炎治疗不彻底每年使500至800万人死亡，是婴儿和5岁以下儿童死亡的最主要原因。类似地，肠炎是指类似原因引起的小肠炎症。许多不同的细菌可引起胃肠炎，包括沙门氏菌、志贺氏菌、葡萄球菌、空肠弯曲菌、梭状芽胞杆菌、大肠杆菌、耶尔森氏菌等。一些感染来源于未妥善准备的食品、翻热的肉菜、海鲜、乳制品和焙烤食品。每种生物体引起的症状略有不同，但都导致腹泻。也可能存在大肠的炎症，即结肠炎。若干沙门氏菌种能够引起胃肠炎，包括肠道沙门菌，其再分为若干血清变型。示例性例子包括伤寒血清变型(以前称为伤寒沙门菌，它是引起伤寒症的病原体和鼠伤寒血清变型(也称为鼠伤寒沙门氏菌，它导致一种形式的人的胃肠炎，有时称为沙门氏菌病。若干志贺氏菌种也引起胃肠炎。示例性例子包括鲍氏志贺菌；痢疾志贺菌，它是痢疾的主要原因；福氏志贺菌；和索氏志贺菌。导致人的胃肠炎的弯曲杆菌的一个示例性物种是空肠弯曲菌。它是世界上人的胃肠炎的最常见的原因之一。耶尔森氏菌也是造成胃肠炎的原因，示例性的例子是动物源性小肠结肠炎耶尔森氏菌。小肠结肠炎耶尔森氏菌引起的疾病称为耶尔森氏菌病。螺杆菌的一些菌株对人是致病的，与胃溃疡、慢性胃炎、十二指肠炎和胃癌密切相关。引起人类疾病的一个示例性物种是幽门螺杆菌。据报道，克拉霉素(CLR)是唯一已知对幽门螺杆菌体内起作用的大环内酯抗生素。尽管其它大环内酯抗生素显示出对幽门螺杆菌的体外活性，但在低pH值下的活性往往不足以在体内起作用。此外，许多抗生素(如阿奇霉素(AZI)和泰利霉素(TEL))不能达到足够高的组织和血液循环水平以显示对幽门螺杆菌的疗效。不受理论的约束，本文中认为高蛋白结合可能阻止其它大环内酯抗生素，使之不能具有这种体内活性。一般来说，大环内酯抗生素显示活性有最低pH值要求。
技术实现思路
本文中已经意外地发现，含三唑的大环内酯(包括酮内酯)在低pH值或在pH值远低于其它大环内酯抗生素疗效所需的最低pH值的条件下显示出高抗菌活性。本文中还已经意外地发现，本文中所述的化合物针对胃肠炎病病原体(GDP)(如幽门螺杆菌(HP))和胃炎与腹泻疾病病原体(如空肠弯曲菌(CJ)、沙门氏菌属(SAL)和志贺氏菌属(SHI))具有高抗菌活性。在一个示例性实施例中，本文描述了式(I)的化合物：包括其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、酯和前药。在一方面，R10是氢或酰基。在另一方面，X是H；Y是OR7；其中R7是单糖或二糖、烷基、芳基、杂芳基、酰基或C(O)NR8R9，其中R8和R9各自独立地选自氢、羟基、烷基、芳基烷基、烷基芳基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、二甲基氨烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨甲酰基；或者X和Y与所连接的碳合起来形成羰基。在另一方面，V是C(O)、C(＝NR11)、CH(NR12，R13)或N(R14)CH2，其中N(R14)连接到式1和2的化合物的C-10碳；其中R11是羟基或烷氧基，R12和R13各自独立地选自氢、羟基、akyl、芳基烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、二甲基氨烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨甲酰基；R14是氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、二甲基氨烷基、酰基、磺酰基、脲基或氨甲酰基。在另一方面，W是H、F、Cl、Br、I或OH。在另一方面，A是CH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、C(O)NHS(O)2。在另一方面，B是(CH2)n，其中n是范围在0-10的整数，或者B是2-10个碳的不饱和碳链。在另一方面，C是氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、氨芳基、烷基氨芳基、酰基、酰氧基、磺酰基、脲基或氨甲酰基。在另一实施例中，本文描述了包含治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物或其各种亚类的组合物。药物组合物还可包含其它药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。在另一实施例中，本文描述了治疗起因于引起肠炎、胃肠炎和/或相关疾病的病原生物体群的疾病的方法。该方法包括向需要缓解由病原生物体引起的疾病或遭受由病原生物体引起的疾病的患者施用治疗有效量的一种或多种本文中所述的式(I)的化合物或其各种亚类的步骤。在另一实施例中，本文描述了用于药物制备的用途。该药物包含治疗有效量的本文中所述的一种或多种式(I)的化合物或其各种亚类或本文中所述的一种或多种组合物。该药物适合用于治疗起因于病原生物体群的疾病，如肠炎、胃肠炎和/或相关疾病。在另一实施例中，本文描述了用于治疗由幽门螺杆菌引起的疾病的化合物、组合物、方法和药物。每个组合物、方法和药物的实施例包含治疗有效量的一种或多种含三唑的大环内酯或酮内酯，如一种或多种式(I)化合物。对需要缓解所述疾病或患有所述疾病的患者施用治疗有效的量。在另一实施例中，本文描述了用于治疗由幽门螺杆菌引起的疾病的化合物、组合物、方法和药物，包括联合施用一种或多种质子泵抑制剂，如(但不限于)奥美拉唑、埃索美拉唑(esopremazole)等。在另一实施例中，本文中所述的化合物和组合物的口服制剂包括肠溶衣。不受理论的约束，本文中据信肠溶衣可阻止质子泵抑制剂胃酸降解为非手性中间体。在另一实施例中，本文描述了治疗肠炎、胃肠炎和相关疾病的化合物、组合物、方法和药物，包括联合施用其它抗生素，包括但不限于氟喹诺酮抗生素、甲硝唑、万古霉素等，以及它们的组合。在另一实施例中，本文描述了治疗伴有腹泻症状的肠炎、胃肠炎和相关疾病的化合物、组合物、方法和药物，包括联合施用减少肠道蠕动的本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．治疗有效量的化合物在制备治疗胃肠病的药物中的用途；其中所述化合物为下式的化合物及其药学上可接受的盐，其中：Ｒ１０是氢或酰基；Ｘ是Ｈ；Ｙ是ＯＲ７；其中Ｒ７是单糖或二糖、烷基、芳基、杂芳基、酰基或Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，其中Ｒ８和Ｒ９各自独立地选自氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、二甲基氨烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨甲酰基；或者Ｘ和Ｙ与所连接的碳合起来形成羰基；Ｖ是Ｃ（Ｏ）、Ｃ（＝ＮＲ１１）、ＣＨ（ＮＲ１２，Ｒ１３）或Ｎ（Ｒ１４）ＣＨ２，其中Ｎ（Ｒ１４）连接到式１和２的化合物的Ｃ－１０碳；其中Ｒ１１是羟基或烷氧基，Ｒ１２和Ｒ１３各自独立地选自氢、羟基、ａｋｙｌ、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、二甲基氨烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨甲酰基；Ｒ１４是氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、二甲基氨烷基、酰基、磺酰基、脲基或氨甲酰基；Ｗ是Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ或ＯＨ；Ａ是ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２；Ｂ是（ＣＨ２）ｎ，其中ｎ是范围在０－１０的整数，或者Ｂ是２－１０个碳的不饱和碳链；且Ｃ是氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、氨芳基、烷基氨芳基、酰基、酰氧基、磺酰基、脲基或氨甲酰基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US61/108,1342008年10月24日1.治疗有效量的化合物在制备治疗患者中至少部分由沙门氏菌、志贺氏菌、弯曲杆菌、螺杆菌、梭状芽胞杆菌、大肠杆菌、李斯特菌或耶尔森氏菌或其组合引起的胃肠病的药物中的用途；其中所述化合物为下式的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R10是氢；X和Y与所连接的碳合起来形成羰基；V是C(O)；W是H或F；A和B合起来形成亚丙基、亚丁基或亚戊基；和C选自：苯基、卤代苯基、卤代烷基苯基、氨苯基、吡啶基和苯并三唑基。2.如权利要求1所述的用途，其中W是F。3.如权利要求1所述的用途，其中C是氨苯基。4.如权利要求1所述的用途，其中A与B合起来形成亚丁基或亚戊基。5.如权利要求4所...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·B·费尔南德斯，
申请(专利权)人：森普拉制药公司，
类型：发明
国别省市：US