本发明专利技术提供具有优异的ＰＤＥ１０抑制活性的三取代嘧啶化合物。本发明专利技术涉及由式［Ｉ０］表示的三取代嘧啶化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、所述化合物用于ＰＤＥ１０抑制剂的用途和包括作为活性成分的所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物：其中：Ｘ１和Ｘ２的其中之一为Ｎ，Ｘ１和Ｘ２的另一个为ＣＨ；Ａ为＊－ＣＨ＝ＣＨ－、＊－Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ－、＊－ＣＨ２－ＣＨ２－或者＊－Ｏ－ＣＨ２－（＊为与Ｒ１的键）；Ａｌｋ为低级烷基；环Ｂ为任选取代的含氮脂族杂环基团；Ｒ１为任选取代的喹喔啉基或者任选取代的喹啉基；Ｙ０为单取代或双取代的氨基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有优异的磷酸二酯酶IO(PDElO)抑制活性和用作药物的新型三取 代嘧啶化合物，和涉及此类化合物的制备方法及其用途。
技术介绍
环核苷酸磷酸二酯酶(下文中称作磷酸二酯酶或PDE)为将作为底物的环核苷酸 如cAMP (腺苷3’，5’ -环磷酸)或cGMP (鸟苷3’，5’ -环磷酸)等中的磷酸二酯键水解从 而提供核苷酸如5’ AMP (腺苷5’ -环磷酸)或5’ GMP (鸟苷5’ -环磷酸)等的酶。环核苷酸如cAMP或cGMP作为细胞内信号传递(signaling)的第二信使涉及活体 内许多功能的调节。响应细胞外信号而变化的cAMP与cGMP的细胞内浓度通过涉及cAMP 与cGMP的合成的酶(腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶)和涉及此类酶水解的PDE之间的平 衡而调节。对于哺乳动物的PDE，迄今已从哺乳动物体内分离和鉴定许多种类的PDE，并根据 氨基酸序列同源性、生物化学性质和抑制剂的表征等将它们分类为多个家族(Francis等， Prog. Nucleic Acid Res.，vol. 65，pp. 1-52, 2001)。在哺乳动物PDE的此类各种家族中，磷酸二酯酶10 (PDElO)识别cAMP与cGMP两者作为底物。据报道，PDElO对cAMP具有更大的亲合 性。此外，已分离和鉴定人、小鼠和大鼠的PDElOA中的cDNA。此外，已确定PDElO蛋白质的 存在(Fuj ishige 等，J. Biol. Chem.，vol. 274，pp. 18438-18445，1999 ；Kotera 等，Biochem. Biophys. Res. Commun. , vol. 261, pp. 551-557,1999 ；Soderling 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 96，pp. 7071-7076，1999 ；和 Loughley 等，Gene, vol. 234，pp. 109-117，1999)。关于PDElO抑制化合物(PDE10抑制剂)，即对PDElO的酶活性具有抑制作用的化 合物，已报道如下例如，在EPl25O923 (辉瑞(Pfizer))和 WO2OO5A)82883 (辉瑞(Pfizer))中，公开 了作为PDE 10抑制剂的罂粟碱和各种芳族杂环化合物如喹唑啉和异喹唑啉化合物。也公开PDE10抑制剂对于如下疾病或病症(conditions)的治疗或预防是有用 的精神病性障碍例如，精神分裂症、精神分裂症样障碍、妄想症、物质所致的精神病性障碍、偏执型 人格障碍、精神分裂型人格障碍等；焦虑性障碍例如，恐慌症、广场恐怖症、特定恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后紧张障碍 (post-traumatic stress disorder)、急性应激障石尋(acute stress disorder)、广泛性焦 虑障碍等；运动障碍例如，亨廷顿病、与多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍、帕金森病、下肢不宁综合6症(restless leg syndrome)等；药瘾例如，对酒精、安非他明、古柯碱或鸦片剂成瘾等；包括认知缺失症状的障碍例如，痴呆(包括阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆等)、谵妄、失忆症、创伤后紧 张障碍(post-traumatic stress disorder)、智力迟钝、学习障碍、注意缺陷多动障碍 (ADHD)、与年龄有关的认知衰退等；和情绪病例如，重性抑郁症(major depressive disorder)、恶劣心境障碍(dysthymic disorder)、轻性抑郁症、双相型障碍(包括双相I型障碍、双相II型障碍)、循环性心境障 碍(cyclothymic disorder)等；或者情绪发作例如，重性抑郁发作、躁狂或混合情绪性发作、轻躁狂情绪性发作等。此外，其中它也公开了 PDE10抑制剂对于治疗或预防神经退行性疾病例如帕金森 病和亨廷顿病等是有用的。在Menniti 等的文献中，公开了 PDE10抑制剂具有作为抗精神病药物的潜能连同改进精神分裂症中认知 症状的潜能。W02003/000693(拜耳(Bayer))公开了作为PDE10抑制剂的咪唑并三嗪化合物。 它也公开了 PDE10抑制剂对于治疗或预防神经退行性疾病特别对于帕金森病是有用的。W02003/014117(拜耳(Bayer))等公开了作为PDE10抑制剂的各种吡咯并异喹啉 化合物。它也公开了对PDE10活性具有抑制作用的这些化合物显示抗增殖活性和对于治癌 是有用的。此外，它公开了那些化合物对于治疗疼痛病症和/或对于降低发烧状态下的体 温是有用的。W02005/12485 (拜耳(Bayer))公开了 PDE10抑制剂对于激发从胰腺细胞释放胰 岛素是有用的。此外，它公开了 PDE10抑制剂对于治疗或预防糖尿病和与其下述相关的疾 病是有用的例如，1型或2型糖尿病、青少年的成年发病型糖尿病(MODY)、成人隐匿性自身 免疫性糖尿病(LADA)、糖耐量减低(IGT)、空腹血糖异常(IGF)、妊娠糖尿病、代谢综合征X寸。也参见W02005/120514(辉瑞(Pfizer))，其公开了据说在治疗肥胖患者时对降低 体重和/或体脂肪有用的PDE10抑制剂。此外，其中它公开了那些PDE10抑制剂对于治疗 非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、代谢综合症和葡萄糖耐受不良等是有用的。此外，一些嘧啶化合物是已知的。参见例如W02002/38551(罗氏(Roche))，其公开 了具有作为神经肽Y受体配体的活性的三取代嘧啶化合物。
技术实现思路
本专利技术提供具有优异的PDE10抑制活性的新型化合物、此类化合物的制备方法、 所述化合物的用途和包含所述化合物的药物组合物等。本专利技术人进行研究，结果发现某些三取代的嘧啶化合物具有优异的PDE10抑制活性。即，本专利技术涉及由式表示的三取代嘧啶化合物或其药学上可接受的盐权利要求1. 一种三取代的嘧啶化合物或者其药学上可接受的盐，所述嘧啶化合物由式表示2.根据权利要求1所述的化合物，其中当A为*-CH= CH-或*-C(Alk) = CH-时，A中 的双键为E型异构形式。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为由式表示的基团其中4.根据权利要求3所述的化合物，其中Xa为N。5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物，其中R2为由下式表示的基团6.根据权利要求1至4任一项所述的化合物，其中R2为由下式表示的基团7.根据权利要求1至6任一项所述的化合物，其中A为*-CH= CH-、*-C(Alk) = CH-或*-ch2-ch2-。8.根据权利要求1至6任一项所述的化合物，其中A为*-CH= CH-。9.根据权利要求1至6任一项所述的化合物，其中X1为N、X2为CH和A为=CH-010.根据权利要求1至6任一项所述的化合物，其中A为*-0-CH2-。11.一种化合物或者其药学上可接受的盐，所述化合物选自以下N，N- 二甲基-3- {(E) -2- 乙烯基}喹喔啉-2-胺；3-((E)-2-{4--6-吡咯烷-1-基嘧啶-2-基}乙烯基)_N， N-二甲基喹喔啉-2-胺；3- 氨基} -6-吡咯烷基嘧啶_2_基)(CH2)m乙烯基]-N, N- 二甲基喹喔啉-2本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种三取代的嘧啶化合物或者其药学上可接受的盐，所述嘧啶化合物由式［Ｉ］表示：其中：Ｘ１和Ｘ２的其中之一为Ｎ，Ｘ１和Ｘ２的另一个为ＣＨ；Ａ为＊－ＣＨ＝ＣＨ－、＊－Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ－、＊－ＣＨ２－ＣＨ２－或者＊－Ｏ－ＣＨ２－（＊为与Ｒ１的键）；Ａｌｋ为低级烷基；环Ｂ为任选取代的含氮脂族杂环基团；Ｒ１为任选取代的喹喔啉基或者任选取代的喹啉基；Ｙ为式：的取代氨基；Ｒ２为选自由下式（１）、（２）和（３）组成的组的基团；或者Ｒ２和Ｒ３与连接至它们的氮原子一起形成在４位上由低级烷氧基取代的吗啉基或哌啶子基；其中：Ｘ３为－Ｏ－、－Ｓ－或－ＳＯ２－；ｍ和ｎ各自独立地为０、１、２、３或４，ｍ＋ｎ为２、３、４或５；ｐ为０、１、２、３或４；和Ｒｄ和Ｒｅ可以相同或不同并各自独立地为氢、低级烷基或卤素；其中：Ｒ４为选自由以下组成的组的基团：羟基、低级烷氧基、低级环烷氧基、羟基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基和低级环烷氧基取代的低级烷基；和Ｒｆ为氢、低级烷基、低级环烷基或卤素；和（３） －（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｒ５其中：Ｒ５为氢、低级烷基或低级环烷基；和ｑ为１、２、３或４；Ｒ３为选自由以下组成的组的基团：氢、低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基取代的低级烷基和低级环烷氧基取代的低级烷基；或者Ｒ２和Ｒ３与连接至它们的氮原子一起形成在４位上由低级烷氧基取代的吗啉基或哌啶子基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：川西英治，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP
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