用于组织工程的结构和方法包括多细胞体，所述多细胞体包括多个活细胞。多个多细胞体可以布置成图案，并允许融合以形成工程组织。所述布置可包括填料体，所述填料体包括生物相容性材料，所述生物相容性材料抵抗来自多细胞体的细胞迁移和向内成长，并且抵抗细胞与其粘连。三维构造可以通过下列方式来组装：合适地沿着具有实质长度的接触区域印刷或者堆叠多细胞体和填料体，使得毗邻多细胞体之间存在直接接触。多细胞体之间的直接接触促进高效和可靠的融合。毗邻多细胞体之间增加的接触区域也促进高效和可靠的融合。还提供具有促进三维构造的组装的特性的多细胞体的制备方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及再生医学和组织工程领域，更特别地，本专利技术涉及具有期望结构的工 程组织/器官的制备。
技术介绍
组织工程为由越来越多的器官和组织置换需求以及可移植器官(包括血管)的长 期短缺导致的问题提供了有希望的解决方案。例如，在美国，成千上万的人处于器官移植物 的国家等候目录中。许多人可能由于缺乏病变动脉或静脉的置换用血管或者置换用腹部器 官而死亡。为了减轻，并且最终解决移植用血管和器官的供应不足而导致的问题，组织工程 学家试图在实验室内以高精度、相对较短的时间大规模地构建可移植血管、血管替代物、器 官或器官替代物，并且使之生长。人们已经试图开发了构建工程组织的多种方法，这些方法具有有限的成功。然而， 尚未实现对带血管的三维器官的组装。虽然现有技术的方案具有希望，但是其也具有各种问题。支架选择、免疫原性、降 解速率、降解产物的毒性、宿主炎症反应、由于支架降解而导致的纤维组织形成以及与周围 组织的机械失配均可能影响工程组织构造体的长期行为，并且直接干扰其主要的生物功 能。例如，心肌组织需要高的细胞密度，以确保通过与周围细胞紧密互连的缝隙连接实现 同步的搏动。在心脏组织工程中使用支架已经导致细胞之间的连接减少，以及细胞外基质 (ECM ；例如，胶原质和弹力蛋白)的沉积和排列失误，从而影响支架的生物降解，以及心肌 构造物产生力的能力。与ECM相关的因素还可能在血管组织工程中是特别关键的。其原因 主要是，具有与天然血管相当的机械强度的支架工程化小直径血管替代物在成人动脉重建 方面的希望(也称为组织工程的“圣杯”)仍然未实现。除了常见的在体外产生弹性纤维的 难题之外，使用支架还具有其他的问题。凝胶的固有脆弱性可能妨碍组织工程化的血管的 最终强度。此外，残余聚合物片段的存在可能破坏血管壁的正常结构，甚至影响平滑肌细胞 (SMC)表型。因此，不出意料的是，组织工程血管移植物的一线临床应用或者针对低压应用， 或者依赖于被称为基于片材的组织工程的完全无支架的方法。器官印刷法(特别是美国专利申请No. 10/590, 446中所述的技术)已经显示出 制造三维组织的潜力。器官印刷法通常为计算机辅助的、基于分配器的三维组织-工程 技术，其旨在以叠层方式构造功能器官模组，并且最终构造出整个器官。在美国专利申请 No. 10/590, 446中所述的技术中，单独的多细胞聚集体被印刷到凝胶或其他支撑基质上。最 终的功能组织由单独聚集体的印刷后融合而获得。专利技术概述本专利技术的一方面是细长多细胞体。所述体包括多个活细胞和组织培养基。细胞彼 此粘附。多细胞体的长度为至少约1000微米，并且沿着其长度的平均横截面积在约7，850 平方微米至约360，000平方微米的范围内。本专利技术的另一方面是工程化细长多细胞体。所述体包括彼此粘附的多个活细胞。 多细胞体的长度为至少约1000微米，并且沿着其长度的平均横截面积在约7，850平方微米 至约360，000平方微米的范围内。另一实施方案是非神经支配和非软骨细长多细胞体。所述体包括彼此粘附的多个 活细胞。多细胞体的长度为至少约1000微米，并且沿着其长度的平均横截面积在约7，850 平方微米至约360，000平方微米的范围内。本专利技术的进一步方面是无管腔细长多细胞体。所述体包括多个活细胞和组织培养 基。细胞彼此粘附。多细胞体的高宽比至少约2。在本专利技术的一方面中，描述由粘弹性一致期望三维形状的多个细胞或细胞聚集体 制得的多细胞体。多细胞体包含多个细胞或细胞聚集体，其中细胞或细胞聚集体粘附在一 起以形成构造体，所述构造体具有粘弹性一致的预定形状、期望细胞密度和足够的完整性 以用于容易地操作和处理。本专利技术的又一方面是制备包括多个活细胞的细长多细胞体的方法。细胞糊包括多 个活细胞成形为细长形状。成形的细胞糊在控制环境中孵育以允许细胞彼此粘附，从而形 成细长多细胞体。根据本专利技术制备包括多个活细胞的多细胞体的另一方法包括使包括多个活细胞 的细胞糊在装置中成形，所述装置保持所述细胞糊为三维形状。成形的细胞糊在控制环境 中孵育，同时其保持为所述三维形状足够的时间以制备这样的体，所述体具有足够的粘附 以在平坦表面上支撑自身。还提供一种制备包含多个活细胞的细长多细胞体的方法。所述方法包括使包含 多个活细胞的细胞糊成形为细长形状；以及在控制环境中孵育所述成形的细胞糊以允许所 述细胞彼此粘附，从而形成细长多细胞体。在本专利技术的该方面中，描述了一种制备包含具有 粘弹性一致的预定形状的多个细胞或细胞聚集体的细长多细胞体的方法。在一个实施方案 中，制备多细胞体的方法包括下列步骤1)提供细胞糊，所述细胞糊包含具有期望细胞密 度和粘度的多个预选择的细胞或细胞聚集体；幻操作细胞糊成期望形状；以及；3)通过成熟 使多细胞体成型。在本专利技术的又一方面中，描述了联合使用上述多细胞体以构建期望三维生物构造 的填料体。填料体包含预定形状的材料，其中材料抵抗细胞的向内生长、迁移和粘连，并且 还能够是可渗透组织培养基的(即，可渗透营养物)。填料体由诸如琼脂糖、琼脂和/或其 他水凝胶之类的材料制得。在生物构造的构造过程中，根据预定图案，填料体用于限定缺乏 多细胞体的域。在本专利技术的又一方面中，描述了使填料体成型的方法。通常，该方法用于在凝胶样 条件下使预选择的合适材料制备(例如，操作)成期望形状。根据本专利技术的一个实施方案， 所述制备方法还可包括下列步骤1)减小材料的粘度成液态样材料；幻使液态样材料成形 为预定形状；以及；3)增加材料的粘度至期望凝胶样填料基质单元的粘度。本专利技术的又一实施方案是包括多个非神经支配细长多细胞体的三维结构。多细胞体均包括彼此粘附的多个活细胞。多细胞体布置成图案，其中各多细胞体接触至少一种其 他多细胞体，并且多细胞体不彼此粘附。本专利技术的进一步的方面是三维结构。结构包括多个工程化细长多细胞体。多细胞 体均包括彼此粘附的多个活细胞。多细胞体布置成图案，其中各多细胞体接触至少一种其 他多细胞体，并且多细胞体不彼此粘附。在另一实施方案中，三维结构包括多个细长多细胞体。多细胞体均包括彼此粘附 的多个活细胞和组织培养基。多细胞体布置成图案，其中各多细胞体接触至少一种其他多 细胞体，并且多细胞体不彼此粘附。在又一实施方案中，三维结构包括多个非神经支配多细胞体。多细胞体均包括彼 此粘附的多个活细胞。多细胞体布置成图案，其中沿着长度为至少约1000微米的接触区域 所述多细胞体中的至少一种接触所述多细胞体中的另一种。在本专利技术的另一方面中，三维结构包括多个工程化多细胞体。多细胞体均包括彼 此粘附的多个活细胞。多细胞体布置成图案，其中沿着长度为至少约1000微米的接触区域 所述多细胞体中的至少一种接触所述多细胞体中的另一种。在本专利技术的又一实施方案中，三维结构包括多个多细胞体。多细胞体均包括彼此 粘附的多个活细胞和组织培养基。多细胞体布置成图案，其中沿着长度为至少约1000微米 的接触区域所述多细胞体中的至少一种接触所述多细胞体中的另一种。三维结构的另一实施方案包括多个多细胞体。多细胞体均包括彼此粘附的多个活 细胞。结构还包括多个离散的填料体。填料体均包括生物相容性材料，所述生物相容性材 料抵抗来自所述多细胞体的细胞迁移和向内成长到所述填料体中，并本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种包含多个活细胞和组织培养基的细长多细胞体，其中所述细胞彼此粘附，并且所述多细胞体的长度为至少约１０００微米，所述多细胞体沿其长度的平均横截面积在约７，８５０平方微米至约３６０，０００平方微米的范围内。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·福加克斯，
申请(专利权)人：密苏里大学，
类型：发明
国别省市：US
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