一种简易的二基因即ＲＡＳＧＲＰ１：ＡＰＴＸ表达测定，用于诊断急性髓性白血病（ＡＭＬ）患者群，所述患者更可能对使用替匹法尼（ＲＩ１５７７７．ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ）的法尼基转移酶抑制有反应。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
目前没有可用的方法预测对法尼基转移酶抑制剂的反应。替匹法尼(Tipifarnib) 是第一个被临床试验的法尼基转移酶抑制剂(FTI)。Rowinsky等(2006)。其在包括AML、MM、 MDS和CML在内的血液病中表现出显著的活性，在AML和MDS中的完全反应率高达约15%。 Mesa 等 Q006) ；Lancet 等 Q007) ；Fenaux 等 Q007)；以及 Harousseau 等 Q007)。FTI 通过竞争性地抑制法尼基部分添加到包括Ras在内的很多重要信号分子而起作用。Rowinsky 等 O006)和 Cox 等 O002)。为了与细胞质膜内部小叶相互作用并参与各种信号传导途径，必须对一些与癌症相关的分子如Ras用法尼基转移酶进行法尼基化。Ras不是唯一的具有异戊二烯基化CAAX 框的癌症相关蛋白。法尼基转移酶抑制剂(FTI)是抑制碳法尼基部分与各种蛋白的C-端 CAAX模体共价连接的治疗剂。它们具有治疗癌症和增殖性疾病如白血病的功效。急性髓细胞性白血病(acute myelogenous leukemia, AML)是可用FTI最有益地进行处理(address) 的疾病之一。如许多治疗方案中所反映的真实情况那样，某些患者对FTI治疗起反应而其他则不然。给不可能对治疗起反应的患者开药不是期需的。因此，有用的是，在给药之前首先了解患者将对这样的治疗预期会有如何的反应，以使非反应者不必接受徒然的治疗，并使那些最有机会受益于那些药物的患者得到适当的治疗和监控。此外，在那些对治疗起反应的患者之中，可能存在各不相同的反应程度。用非FTI治疗剂的治疗或FTI联用治疗剂的治疗对于那些对FTI没有反应或对单独的FTI的反应低于预期的患者而言可能是有益的。一直以来，ras基因的突变状况被认为是患者对FTI反应的候选生物标志。该理论基于以下临床前证据FTI能够阻断Ras转化的细胞以及在ras基因内部的特定点突变引起许多癌症中Ras途径的组成性激活。End等(2001) Reuter ^ (2000)以及Bos等(1989)。 因为普遍被接受的是肿瘤严重依赖一个或两个途径的激活(“癌基因插入”假说)，所述假说遵循的是，由特定途径促进其肿瘤的患者应对抑制该途径的药物起反应。Weinstein等 0006)。然而，途经可被多个事件激活，并且业已发现不存在对Ras突变的激活下，Ras可被增量调节。Ehmarm等Q006)。此外，在临床研究中证明在ras突变和对FTI反应之间不存在关联性。1(￡1印等0001)；和2007004878。当几个早期临床研究集中于显示高频率 ras突变的癌症时，反应率在那些试验中确实低得令人失望。Mes乂2006) ；Rao等Q004)； 和 Van Cutwem 等 0004)。专利技术概述我们根据N-Ras突变情况、总基因表达、和/或特定基因的定量PCR(qPCR)，分析了来自67位患者的骨髓，所述患者来自对用替匹法尼(R115777，ZARNESTRA )抑制法尼基转移酶的二期研究，所述研究在事先未经治疗的急性髓性白血病(acute myeloid leukemia, AML)低风险的老年人中进行。微阵列概况分析(microarray profiling)确定了两种基因的表达比(RASGRP1 APTX)，其提供了用于预测对替匹法尼的反应的最大准确性。我们证明了该分类物(classifier)可预测在来自复发或难治性AML的M个样品的独立组中对替匹法尼的反应，NPV和PPV分别为92%* % (优势比为4. 4)。因此，在新诊断的AML和复发或难治性AML两者中，该分类物使总反应率提高约50%同时维持高NPV，并显著提高患者的总存活期。在来自相同的临床研究的30个AML样品中，该二基因分类物也被 qPCR所验证，显示阴性预测值(negative predictive value,NPV)和阳性预测值(positive predictivevalue, PPV)分别为81%和50% (优势比4.3)。这些数据表明，简易的二基因表达测定可应用于诊断更可能对替匹法尼产生反应的AML患者群。微阵列技术已经应用于鉴定基因表达概况(gene expressionprofile)，通过该基因表达概况可预测各种癌症中对很多不同治疗方式(包括乳腺癌、弥散性大B细胞淋巴瘤和白血病的化疗或内分泌疗法)的反应和抗性。Ma等Q004) ；Chang等(2003) Jansen等 (2005) ；Potti 等(2006) ；Shipp 等(2002) ；Rosenwald 等(2002) ；Lossos 等(2004) ；Yeoh 等000 和Holleman等Q004)。我们事先已经使用基因表达概况分析确定了在复发或难治性AML中对替匹法尼的反应的分子预测物(molecular predictor)。20070048782。在此我们已经将这项工作扩展到已新诊断的AML上，这已促成了可预测临床效果的二基因表达比(RASGRP1 APTX)的鉴定。我们进一步显示了该分类物可用qPCR进行分析并且在复发或难治性AML中有预测功效。附图简述附图说明图1描述了在AML中作为对替匹法尼反应的预测物的RASGRP1基因的性能。在新确诊的AML中使用RASGRP1基因分类物的准确率(A)和卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)存活曲线(B)。图2描述了在AML中作为对替匹法尼应反的预测物的RASGRP1 APTX基因对的性能。通过卡普兰-迈耶分析作图描述了用2-基因分类物分层(stratify)的新确诊的AML 患者㈧和复发/难治性AML患者(C)的总存活期。显示了在新确诊的AML⑶和复发/ 难治性AMLG))中的2-基因分类物的准确率。图3通过qPCR描述了 RASGRP1 :APTX基因分类物的性能。(A) 20名反应者和10名进行性疾病患者正规化的RASGRP1 APTX Ct值。分别显示了 20个独立样品和10个在微阵列上运行的训练样品。横杠显示了组平均值。(B)显示了在所有30名新确诊AML患者中的RASGRP1基因分类物的准确率，用0截短值来将患者分层。(C)用卡普兰-迈耶分析对分层患者的相关总存活期作图。图4描述了在复发和难治性AML中作为对替匹法尼反应的预测物的RASGRP1基因的性能。在复发/难治性AML中使用RASGRP1基因分类物的准确率(A)和卡普兰-迈耶存活曲线(B)。图5描述了用RASGRP1 APTX基因表达比分层的非FTI治疗的AML患者的总存活期。用于RASGRP1和APTX两者的三个cDNA探针存在于有效的数据组中。我们首先计算每种基因的平均值，然后计算这些值的RASGRP1 APTX比。比例在1以上的患者归类为进展者，那些比例低于1的患者归类为反应者。然后进行卡普兰-迈耶分析。图6描绘了 Affymetrix和qPCR数据的相关性。通过线性回归分析比较了同时用 Affymetrix基因芯片和qPCR两者进行了分析的9个RNA样品。专利技术详述在该说明书中涉及的治疗剂是FTI。它们呈现多种形式，但共有干扰或削弱癌症和增殖性疾病相关蛋白的法尼基化本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种测定急性髓性白血病（ＡＭＬ）患者对替匹法尼反应的方法，所述方法包括测量所述患者中的二基因表达比（ＲＡＳＧＲＰ１∶ＡＰＴＸ）。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·拉波尼，
申请(专利权)人：维里德克斯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US
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