磷酸盐吸附剂制造技术

本发明专利技术的主题是包含钙、镁和铁盐的混合物的组合物，其用作吸附磷酸盐的药物制剂，尤其是用作治疗高磷酸盐血症、慢性肾亏和治疗血液透析患者的药物制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】磷酸盐吸附剂皿本专利技术的主题是包含钙、镁和铁盐的混合物的组合物，其用作吸附磷酸盐的药物制剂，尤其是用作治疗高磷酸盐血症、治疗慢性肾亏(CKD)患者以及治疗血液透析患者的药物制剂。本专利技术的组合物可用于治疗人类和用于兽医学领域。公知患有慢性肾亏的患者多数情况下还患有钙和磷自身调控疾病。因此，作为肾虚中最常见的并发症必须提到肾性骨病。在肾性骨病中，肠内钙吸收减少，随之钙嵌入骨骼减少，导致所谓的低钙血症(缺钙症)，它表现在矿化作用缺乏和骨质疏松症中。另外在肾性骨病中，可注意到磷排泄量不足，造成血中磷水平增大，导致高磷酸盐血症。两种现象的相互作用表现出继发性甲状旁腺功能亢进症，导致骨骼破坏。因此在肾虚(比如特别是慢性肾病)中，必须小心控制磷在肠道和血液或血清中的积聚，以防止继发性甲状旁腺功能亢进症和迁徙性钙化。需要一种在饮食磷限制中减少磷的一般方法，其可以在肾衰竭早期足以控制血清磷水平。在晚期或致命肾衰竭中，尤其在长期透析期间，尿的磷排泄量通常极少。另外，饮食限制通常不能保证磷的限制与充足的蛋白和矿物质供给(因此均衡的营养)之间的适当平衡。因此，尤其在肾衰竭晚期，给出的病理性磷水平几乎不能得到补 mte ο因而，在医学领域，广泛进行磷结合剂的给药。公知磷结合剂是含有金属离子的组合物，主要是无机盐或含有金属离子的聚合物，如单物质形式的司维拉姆。很常见的磷酸盐结合吸附剂基于含铝的盐或组合物，如氢氧化铝或碳酸氢氧化铝和其它铝(III)组合物。但可以发现这些基于铝的磷酸盐吸附剂的一个大缺点是与胃液接触时的部分溶解性以及在胃和胃肠道中Al3+的释放。Al3+积聚的毒性作用从长远来看可导致脑病。作为替代品，已发现并广泛接受钙盐(比如乙酸钙和碳酸钙)、镁盐(比如碳酸镁)、碳酸镧、铁化合物(比如铁柠檬酸盐、铁乙酸盐、经稳定的铁氧化物、铁氢氧化物、铁氧化氢氧化物(oxihydroxide)或铁络合物)，如US 4，970，079所述，可结合磷酸盐。然而， 如果所述化合物可溶或与食物或胃液结合时溶解，上述化合物或其离子也可被吸收。因此， 例如几乎不溶的盐如碳酸盐可与胃液的盐酸反应并可形成Ca2+或Mg2+。在铁化合物的情况下，可形成狗3+并和抗坏血酸结合进一步形成狗2+。所有这些离子可通过生理途径吸收。可在市场上买到和在医学领域中描述的用于磷酸盐结合的制剂一般由所谓的单制剂组成，其提供所用化合物的最高可能吸收，其常导致所给药的离子超出生理需要的用药过量。这种用药过量可扰乱生理平衡并进一步因这种矿物质用药过量造成的另外副作用而损伤机体。例如，高剂量的钙离子的用药过量和再吸收引起高钙血症，大剂量的镁引起高镁血症，伴随着如腹泻。因此，这些制剂作为单一药剂使用是受限的。在用于治疗高磷酸盐血症的制剂中组合多于一种具有磷酸盐结合能力的药剂已描述于例如EP 1 046 410 A2，其涉及使用含有钙和镁的磷酸盐结合剂，所述结合剂的特征在于同时应用在生理条件下易溶的钙和镁化合物。根据该专利技术，同时给药被描述为有利，这是因为钙和镁离子的再吸收由于彼此的存在而被抑制的效果。然而，引起充分的磷酸盐吸附的应用量必须高，并且所述抑制效果是暂时的，所以钙和镁的用药过量风险依然存在。而EP 0150792公开了含有在生理条件下(意味着pH 6-9)几乎不溶的钙-和/ 或镁化合物的制剂，用于治疗高磷酸盐血症。这种几乎不溶的盐在低pH(比如可在胃液中找到的酸性PH)时显示溶解性。因此这些组合物必须在包有肠溶衣的制剂中给药，以避免在胃中溶解和再吸收。EP 0 868 125 Bl涉及基于用碳水化合物或腐殖酸稳定的氢氧化铁(III)的磷酸盐吸附组合物，其可另外含有一种或多种钙盐，比如乙酸钙。这种乙酸钙添加被描述为提高该专利技术的氢氧化铁组合物的磷酸盐结合能力，尤其是在升高的PH值(比如大于5的pH)下。 为了实现充分的磷酸盐吸附，用于这种制剂的磷酸盐结合化合物比如氢氧化铁和钙盐比如乙酸钙的量必须高。此外，在这种组合物中使用乙酸盐可导致碱中毒。此外，从DE 32 28 231 Al已知含有铁和钙盐的混合物的磷酸盐结合组合物，该专利涉及基于含钙聚合物的钙盐，尤其是来自含钙多糖(其中钙离子被铁离子或其它痕量元素例如镁或锌部分取代)的钙盐。这些掺杂的多糖的制备复杂且准确确定离子比例的盐不易得到。对于这种组合物，生理相关的磷酸盐结合离子的摩尔比或含量不确定。在高磷酸盐血症的治疗中用于磷酸盐结合的另一组合物描述于US 2004/0105896，该专利涉及所谓的“混合金属化合物”，其具有一定的磷酸盐结合能力，且包含多种金属，包括镧、铈等。根据一个特殊实施方案，混合金属化合物可包含预测的摩尔比为3 3 2的钙、镁和铁离子。这样的混合金属化合物的制备包含预期金属离子的硫酸盐溶液在碱性条件下的共沉淀。在这样的沉淀过程中，发生共沉淀的化合物之间的化学反应，其导致含有经化学键合相互连接的化合物的共沉淀化合物。因此显然这种沉淀方法也构成复杂过程。另外，从有效离子含量的分析可以看到不能达到预测值。事实上，上述含有钙、镁和铁的具体混合金属化合物显示2. 9 2.3 2的测量的Ca2+ Mg2+ 佝3+比。未描述具有不同的离子钙、镁和铁的摩尔比的沉淀物的制备或用于制备含有实际期望或预测量的离子的组合物的方案。似乎用共沉淀方法只能实现非常有限的所述元素的摩尔比，同样承担着所述元素之一用药过量的风险。此外，这样的共沉淀被描述成显示高PH依赖性的磷酸盐吸附能力。另外，和未改变的和潮湿的沉淀物相比，改变的以及干燥的沉淀物显示减小的吸附能力。根据US 2004/0105896 的专利技术人 M.Webb 和 N.B.Roberts 在 Journal of Pharmaceutical Sciences (Vol. 91，No. 1，2002，53-66)中的科学出版物，在他们的实验中的混合金属化合物属于称作混合金属氢氧化物的化合物种类，它们也称为“分层双氢氧化物”、“水滑石材料”或“水滑石”。公知水滑石是分层矿物质，其显然完全不同于粉末化、微粒化或颗粒化金属盐的物理混合物或掺合物。从WO 2007/088343已知可通过不同金属化合物在碱性溶液中的共沉淀获得的其它混合金属化合物。与上述US 2004/0105896的共沉淀相反，WO 2007/088343的混合金属盐只含两种不同的金属离子比如Fe-离子与Mg-或Ca-离子组合，优选Mg-和Fe-离子。未描述Fe、Mg和Ca-离子的沉淀物。本专利技术的目的是提供一种组合物，考虑其成分的生理吸收，尤其是相对于吸收的绝对量的最小化，所述组合物对于每日推荐值具有充分的磷酸盐结合能力。此外，这样的组合物应在宽的PH范围内允许有效的磷酸盐结合，而不引起所用的磷酸盐结合化合物的用药过量，并因此避免不期望的副作用。此外，这样的组合物的生产方法应简单、可重现并具有可靠的回收率，因此允许制备具有准确限定的摩尔值的组合物。另外这样的方法应提供具有高度可变的所含相关金属离子量的组合物。意外发现，在生理条件下磷酸盐的结合中(例如用于治疗高磷酸盐血症、用于治疗CKD患者和/或用于治疗血液透析患者)，通过将金属离子吸收限制于生理可接受量而不干扰生理平衡从而避免由用药过量引起的本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种组合物，其包含钙、镁和铁盐的混合物，所述组合物用作吸附磷酸盐的药物制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·维策尔，
申请(专利权)人：维福国际股份公司，
类型：发明
国别省市：CH